医药生物一周一席谈：聚焦ASCO重磅成果，重视创新药行业底部机遇

本周行情回顾（6.6-6.10）：本周申万医药板块上涨1.77%，跑输沪深300指数（3.1%），医药板块PE（ TTM ）约为24倍，仍处于近十年历史低位。本周我们重点讨论ASCO大会上公布的重磅临床结果以及创新药行业的底部机遇。 伴随诊断公布重磅临床结果，有望修改术后诊疗标准。众多肿瘤的术后复发转移率仍较高，对基于循环肿瘤DNA作为提示MRD的分子指标有着急切的临床需求。本届ASCO基于ctDNA的肿瘤伴随诊断发表重要临床结果，ctDNA检测阳性患者采用辅助治疗后极大提升了3年无复发生存期。伴随行业技术不断发展及各项标准的不断完善，该项技术有望改变现行的肿瘤治疗标准。 聚焦未满足临床需求：HER2低表达或阴性乳腺癌疗法迎来重大突破。本届ASCO大会上，HER2低表达或阴性乳腺癌人群的治疗方案迎来重大突破。Trop2靶向的ADC治疗药物Trodelvy公布的TROPiCS-02三期临床结果表明，Trodelvy组中位PFS提高了1.5个月，HR为0.66，为CDK4/6抑制剂经治的HER2阴性后线治疗提供了新的选择。DS-8201的HER2低表达三期临床DESTINY-Breast04结果表明，DS-8201可以提高总人群平均生存期7个月，正式宣告HER2低表达乳腺癌治疗进入一个全新的时代。 新一代CAR-T技术正式登场，有望大幅提升细胞疗法应用空间。本届ASCO中，通用CAR-T平台ADI-001早期临床结果公布，ORR为67%并全部转化为CR。国内精准生物和亘喜生物均汇报了其快速CAR-T生产平台，均具有较好的早期临床结果。CAR-T平台经过近十年的技术发展，即将迎来快速化，货架化的新一代技术，有望快速推动平台商业化发展。 本周股票建议关注组合：1）成长组合：药石科技、金斯瑞生物科技、聚光科技；2）稳健组合：海吉亚医疗、诺禾致源、华润三九；3）弹性组合：荣昌生物、信达生物、键凯科技。 投资建议：从本届ASCO公布的临床数据来看，（1）基于分子靶标的诊疗手段更新（2）针对特殊适应症的未满足临床需求药物开发（3）新一代细胞治疗平台方法有望成为创新药行业新的增长驱动力。综合考虑创新药企业的国际化、自主研发能力、医药新科技管线厚度、股价超跌程度，推荐金斯瑞生物科技，关注荣昌生物以及信达生物。 风险提示：业绩不及预期风险，研发进展风险，海外医药政策风险。 重点公司盈利预测、估值与评级 12022ASCO大会重磅临床数据频出，三方向为未来研究热点 2022年ASCO大会于6月3日-6月7日在美国芝加哥召开，作为全球最具权威性的肿瘤领域学术大会之一，每年的ASCO年会都会发布肿瘤领域的前沿研究成果 本次大会重磅结果频出，其中最引人注目的主要集中于三个方向（1）肿瘤早筛及伴随诊断方面：2015年后ctDNA随着技术逐步成熟，开始进入大规模临床试验阶段。近几年随着数据逐步读出，其在个体化诊疗中发挥的作用日益凸显，未来有望实现更有针对性的抗肿瘤治疗。（2）现有治疗手段更新：ADC领域公布多个针对HER2阴性/低表达乳腺癌的重磅临床数据。该适应症多年来始终未有较好的治疗手段出现，这也为目前较为拥挤的ADC赛道，尤其是HER2靶向ADC药物开发提供了新的方向。（3）未来技术发展：CAR-T疗法迎来重大技术更新。自2012年诺华正式启动Kymriah临床试验研究B2101J至今，CAR-T临床开发已走过十年时间。针对自体CAR-T制备工艺复杂及临床成本高的缺点，通用型CAR-T和快速生产型CAR-T经过多年开发后已逐步开花结果，有多例重要临床数据于今年ASCO公布，成果喜人。 2伴随诊断公布重磅临床结果，有望修改术后诊疗标准 目前手术治疗仍为肿瘤治疗的第一大治疗方法，然而众多肿瘤的术后生存期数据并不令人满意，复发转移率仍较高。持续下降的生存期使其临床上急需精准辅助治疗需求，以根除分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）。其中循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为提示MRD的分子指标扮演着十分重要的作用。 ctDNA是血液中肿瘤衍生的片段化DNA，ctDNA直接来自肿瘤或循环肿瘤细胞，主要由单链或双链DNA以及单链与双链DNA的混合物组成，存在于血浆或血清中。ctDNA中常包含突变、缺失、插入、重排、拷贝数异常以及甲基化等相关基因突变信息，ctDNA分析在肿瘤基因突变谱检测、疾病进展监测、评判肿瘤负荷和预测药物疗效等方面具有重要的临床价值。 图1： Ct -DNA在肿瘤诊断中应用 本届ASCO上一大亮点即为基于ctDNA的肿瘤伴随诊断正式由临床前研究进入临床实践中。ctDNA技术在本次ASCO分别开设了两个专题讲座“Circulating Tumor DNA: An Emerging Tool in Gastrointestinal Cancers”及“ctDNA:Dawnof a New Era”。其中澳大利亚DYNAMIC研究结果聚焦利用ctDNA指示结肠癌术后辅助化疗应用。 图2：DYNAMIC试验设计 将441位患者分别 Ct -DNA组及标准术后辅助治疗组，利用ctDNA作为MRD检测指标，其中 Ct -DNA组只有在ctDNA检测阳性的情况下，才给予辅助化疗。 结果显示，利用ctDNA作为手术后四周的检测指标极大降低了辅助化疗的应用（28%-15%），同时辅助化疗的使用减少总体却不影响3年肿瘤无复发生存率（92.4% vs 91.7%） 图3： Ct -DNADynamic实验结果 图4： Ct -DNA Dynamic实验结果 同时观察到，ctDNA检测阳性患者采用辅助治疗后，提高了3年无复发生存期（86.4%），该指标的历史数据通常小于20%。同时ctDNA检测阴性患者在未采用辅助化疗的条件下，也可以拥有92.5%的三年无复发生存期，极大的提高了患者的生活质量。 图5： Ct -DNA Dynamic实验结果 该实验开始于从2015年，根据目前公布的临床数据证明基于ctDNA的伴随诊断技术在术后分子残留病灶的检测可以发挥重要作用。 2.1.1ctDNA技术尚处于早期阶段，有望在肿瘤早筛及术后管理中发挥重要作用 ctDNA技术仍处于早期阶段，国内外尚未有上市产品获批，在检测技术，检测标准等方面规定仍有不确定性。但随着行业技术不断推进，目前各项配套标准及行业规定正在不断完善中。 2021年7月，国际肺癌研究协会(IASLC)在JTO杂志发表了最新版《国际肺癌研究协会（IASLC）关于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）液体活检的共识》，其中系统的规范了晚期NSCLC进行分子检测的“血浆优先”与“组织优先”的问题。 图6：ctDNA“血浆优先”检测原则 相比较常规组织活检，ctDNA检测技术可以实时动态的确定肿瘤发生发展变化，有望在肿瘤早筛、术后复发监测、晚期患者动态监测上发挥重要作用。伴随着整体行业规范化及更多关键性临床结果的公布，该项技术有望改变现行的肿瘤治疗标准。 3聚焦未满足临床需求：HER2低表达或阴性乳腺癌疗法迎来重大突破 本届ASCO大会上，HER2低表达或阴性乳腺癌人群的治疗方案迎来重大突破。过往众多乳腺癌靶向药物均集中于HER2阳性患者，但其占比仅为乳腺癌患者15%，其余85%则为HER2低表达及阴性患者。多年以来，该部分患者的治疗选择均较为有限，整体生存期也较低。在转移性三阴性乳腺癌女性患者中，5年生存率为12%，而其他类型转移性乳腺癌患者的5年生存率为28%。本次ASCO大会上，Trop2靶向ADC药物Trodelvy及HER2靶向ADC药物DS-8201均公布了相关适应症的重磅临床数据。 3.1Trodelvy展现优异无进展生存期数据，为HER2阴性乳腺癌患者提供治疗新选择 Sacituzumab govitecan（商品名：Trodelvy）是一种Trop2（肿瘤相关钙信号转导2受体）靶向的ADC治疗药物，其抗体结构未IgG1分子，中间linker利用短链PEG增加水溶性，在linker末端利用碳酸酯键与载荷SN-38相连。由于碳酸酯本身具有pH敏感性，在肿瘤细胞内部酸性环境及溶酶体内可以实现定点释放，因而具备了较好的体循环稳定性和肿瘤靶向释放功能。其载荷SN-38是一种拓扑异构酶I抑制剂，能够以较高的敏感性阻碍DNA合成并导致DNA单链断裂。 图7：Trodelvy分子结构 Trodelvy由Immunomedics(Gilead Sciences)研发，国内权益为云顶新耀引进。本次ASCO上Gilead汇报了两项重要临床数据，分别是针对三阴性乳腺癌的NeoSTAR二期临床试验以及HR阳性/HER2阴性的TROPiCS-02三期临床试验。 TROPiCS-02（NCT03901339）是一项多中心、随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，共入组543例既往接受内分泌治疗、紫杉类药物治疗，CDK4/6抑制剂治疗以及2～4线化疗的晚期激素受体阳性HER2阴性患者，按照1：1随机分组，分别为实验组给予Trodelvy，对照组给予医师选择化疗方案。 图8：TROPiCS-02实验设计 有效性上，独立评审委员会评估的Trodelvy组中位PFS为5.5个月，对照组mPFS为4.0个月，HR为0.66，意味着疾病进展或死亡风险降低了34%，具有统计学显著性和临床意义（P<0.0003）。按照给药后时间统计，6个月PFS为46.1%比30.3%，9个月PFS为32.5%比17.3%，12个月PFS为21.3%比7.1%。 图9：TROPiCS-02实验有效性数据 根据目前中位OS数据来看，Trodelvy组人群mOS为13.9个月，对照组为12.3个月，HR为0.84，P为0.14。目前总生存期这一关键性数据体现出明显的改善趋势，由于目前生存期数据仍处于随访过程中，数据尚未成熟。 图10：TROPiCS-02实验有效性数据 根据目前的客观缓解率ORR数据来看，Trodelvy组ORR为21%，对照组为14%。同时也是在实验组中观察到了CR结果。中位持续时间为7.4个月对比5.6个月，Trodelvy组均高于对照组。 图11：TROPiCS-02实验有效性数据 安全性上，Trodelvy组整体的安全性特征与既往研究一致，在患者群体中未出现新的安全性问题，Trodelvy组由于不良事件导致的剂量中断、减量以及治疗中止的比例分别为66%、33%、6%。总体耐受性良好。 图12：TROPiCS-02实验安全性数据 该研究是全球首个纳入100%CDK4/6抑制剂经治的激素受体阳性HER2阴性后线治疗III期随机对照临床研究。HR阳性HER2阴性患者群体十分庞大，目前通常采用内分泌治疗及CDK4/6靶向治疗，但上述治疗失败后的后续治疗手段匮乏。Trodelvy为这类患者尤其是CDK4/6抑制剂经治人群，既往接受过三种以上化疗方案的患者提供了新的选择并展现出稳定的无进展生存获益。 靶点竞争格局良好，国产进展加速：目前Trop2靶向药物中，Trodelvy暂时处于领先位置，后续药物中阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快马扬鞭，穷追不舍。聚焦国内，科伦药业、诗健生物、复旦张江等一批企业均深耕于Trop-2 ADC。 图13：Trop2ADC药物全球竞争情况 从适应症情况分析，Trop2靶向ADC药物相比较HER2靶向ADC明显竞争环境较为宽松，在HR阳性乳腺癌适应症中，该靶点全球仅有Trodelvy与DS-1062进入三期临床，三阴性乳腺癌中仅有Trodelvy，DS-1062及科伦药业的SK264进入三期临床。 图14：Trop2ADC药物全球竞争情况 3.2ADC市场龙头携重磅数据攻克HER2低表达乳腺癌治疗困境 本届ASCO中ADC药物另一重磅数据为阿斯利康与第一三共联合开发的DS-8201针对激素受体(HR)阳性或HR阴性、HER2低表达不可切除