创新驱动，ADC药物发展加速

投资要点 ADC临床效果显著超越化疗疗法，拓宽加深靶向疗法应用范围。近年来多款ADC药物获批上市，市场规模快速增长。2019年至今全球共有9款ADC上市，超过此前近二十年之和。2021年全球ADC销售额超过50亿美元，2014-2021年均复合增长率约30%。ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：1）应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；2）针对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；3）针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。 ADC结构复杂，凸显研发生产壁垒。ADC结构组成复杂，影响药物临床效果的因素繁多，较高的开发难度带来多重壁垒：1）技术平台是ADC药企的首要壁垒，全球来看，重磅ADC药物均源自专利性技术平台，毒素和偶联方式是ADC技术的主要创新方向，目前已获批的14款ADC药物共使用了9种毒素；2）ADC药物的CMC难度更高，毒素、连接子及抗体的化学性质各异，偶联反应进一步增加了工艺开发的工作量，CMC工作需要高效的工具及丰富的经验；3）ADC药物的放大生产综合能力要求高，单抗的放大生产，小分子毒素的合成以及在工厂进行偶联反应需要不同的技术、物料及生产设施，企业独立研发生产的难度较大。 Seagen、第一三共为海外ADC平台之翘楚，国内ADC药物布局者众多。回顾海外领先企业的发展历史，Seagen、第一三共等企业从研发小分子毒素出发，构建了创新技术平台。Seagen独步全球ADC领域20余年，其vc-MMAE平台是目前使用最广泛的ADC技术，其股价自2001年上市至2021年最高涨幅达到20倍。第一三共后来居上，利用DXd平台，斩获重磅ADC药物Enhertu。中国企业采取自主研发、技术引进与产品引进等多种模式布局ADC药物。国内共有170余个ADC在研，其中进入临床阶段的近60个,其靶点从跟随海外药企逐步走向全球新，未来国内ADC发展潜力巨大。 投资建议：短期来看，建议关注药物临床数据优秀，自研ADC进度领先的标的，如荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物、云顶新耀、珍宝岛（特瑞思）、上海医药等，以及引进创新型ADC项目的标的，如百济神州、君实生物、康诺亚等；长期来看，建议关注深度布局ADC技术平台、商业化能力突出的标的，如恒瑞医药、石药集团等。 风险提示：药物研发不及预期、医保控费政策风险、竞争格局恶化的风险。 1ADC药物未来发展潜力巨大 1.1近年来多款ADC药物获批上市，市场规模快速增长 ADC（Antibody Drug Conjugate）是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。ADC药物的概念早在1900年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。1990-2000年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。 图1：ADC药物发展历史 近年来ADC药物获批数量加速增长。全球首款ADC药物Mylotarg于2000年获批。 较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效，该药物一度因副作用较大于2010年退市。2000-2010年间，全球无ADC药物获批上市。以Seagen（原西雅图基因）为代表的公司，历经多年研发收获了以Adcetris为代表的第二代ADC药物。2011-2018年，全球共有4款ADC药物获批。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。 表1：全球已获批ADC药物 重磅品种频出，多款ADC药物销售额屡创佳绩。受益于ADC药物逐步扩大的适应症以及优异的疗效，ADC药物销售屡创佳绩。2021年全球ADC销售额近50亿元美元，2014-2021年均复合增长率约30%。Adcetris于2011年获批，2021年全球销售约12.7亿美元。Kadcyla于2013年获批，2021年全球销售额约21.3亿美元。新一代ADC药物未来增长潜力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年获得FDA批准上市，2021年销售额分别为5亿和3.4亿美元，《Nature》预计上述两款药物2026年销售分别将达到62亿美元和35亿美元。 图2：ADC药物历史销售规模 图3：ADC药物销售额预测 1.2国内外药企一致看好ADC发展潜力，产业热度节节高 多个因素催化国内外药企加码布局ADC药物。随着技术的不断积累，ADC药物持续取得突破，以Enhertu和Trodelvy为代表的第三代ADC药物获批上市，其突破了固有的设计理念，取得了颠覆性的临床疗效，刺激全球药企积极布局ADC。另一方面，国内医药行业处于创新升级阶段，叠加部分ADC技术的渗透传播，中国药企纷纷布局ADC药物。 近年来ADC管线交易热度升高，海外药企引进ADC项目着眼于新靶点或新技术平台。 自2013年以来，国内外企业加速布局ADC药物，管线交易数量持续上升。2019年以来数个重磅品种接连刷新交易金额上限。2019年4月，阿斯利康与第一三共达成总额69亿美元的交易，引进新一代HER2 ADC药物Enhertu；2020年9月，吉列德斥资210亿美元收购生物科技公司Immunomedics，该公司旗下拥有First in class ADC药物Trodelvy。 表2：近年部分海外ADC药物交易 国内ADC交易方式愈发多元化，资源要素流动加快，反映中国ADC领域的逐渐成熟。 2019年以前，我国ADC领域的交易合作项目主要系国内企业引进海外的药物。近年来，国内药企逐渐将在研ADC药物或ADC技术平台授权给其他药企，包括国内Biopharma及海外MNC药企。国内交易合作的数量增长及交易合作方式反映了国内企业的ADC技术及产品逐步接近全球先进水平。 表3：近年部分国内ADC合作及交易项目 ADC药物研发投入火热，管线数量蓬勃增长。据医药魔方统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200个。国内共有170余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的近60个。 图4：ADC交易数量（单位：个） 图5：ADC药物项目数量（单位：个） 龙头生物药CDMO企业看好ADC领域发展潜力。近年ADC领域融资额增速加快，推动国内生物药CDMO领导企业扩大ADC业务平台布局。2021年5月14日，药明生物和药明康德旗下合全药业合计出资2亿美元成立药明合联，后者专注于ADC药物的CDMO业务，药明生物将已有的40余个ADC项目转入药明合联。药明合联的成立反映出药明生物对ADC未来发展潜力的乐观态度。 图6：药明合联ADC技术 1.3 ADC靶点竞争：HER2竞争激烈，创新靶点星罗棋布 HER2是目前全球ADC药物开发的头号靶点。根据医药魔方数据，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC药物，其中3款创新药和1款生物类似物ADC已经获批上市，29款ADC处于临床研究中，27款ADC处于临床前或申报临床阶段。 除HER2以外，全球ADC药物在新老靶点均有布局，整体分布较为分散。ADC对靶点的要求与传统单抗有所区别，因此部分ADC成药的靶点尚无对应单抗疗法，Trop-2是代表性ADC原创靶点，全球首款Trop-2 ADC Trodelvy，是该靶点首个上市药物；Claudin-18.2是近年来产业界关注的新兴靶点，目前全球共有15款在研ADC药物；此外，在EGFR、CD19、c-Met等相对成熟的靶点也有较多在研药物。 图7：全球ADC药物项目数量靶点分布（单位：个） 图8：国内ADC药物靶点分布（单位：个） 在国内市场，HER2同样是ADC研发的头号靶点，目前国内共有31款HER2 ADC，其中2款已经获批上市。Claudin-18.2、Trop-2等靶点的竞争亦非常激烈。从研发进度来看，国内企业的ADC药物多处于早期研究中，进度较快的国产ADC集中于HER2、Trop-2等靶点。 表4：部分HER2 ADC药物开发进展 目前ADC主要应用于肿瘤的治疗。从已获批和在研的药物来看，肿瘤适应症占据绝对多数。根据医药魔方数据，适应症为肿瘤的ADC药物有449个，约占全部ADC药物数量的96%。 2ADC药物具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗 2.1 ADC药物的作用机制 ADC也被称为“生物导弹”，是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC药物由三个部分组成：1）抗体、2）连接子（连接子）、3）效应分子（小分子细胞毒药物）。 图9：ADC药物结构 效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，按照原理可分为DNA损伤类和微管蛋白抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。 ADC药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些ADC药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC也具备CDC、ADCC、ADCP等抗体的免疫效应。 图10：ADC药物作用机制 2.2 ADC药物具备独特优势 ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此ADC与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA结构而发挥药效。 表5：ADC临床试验数据汇总 与单抗等靶向疗法相比，ADC从三方面拓展了其适应症。首先，ADC可用于靶向疗法并未覆盖的靶点。比如FIC药物Trodelvy开拓了靶向Trop-2的疗法，为晚期三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。 图11：CSCO指南对HER2阴性乳腺癌推荐疗法 图12：NCCN指南对HER2阴性乳腺癌推荐疗法 其次，对原有靶向疗法产生耐药的患者，仍可使用ADC药物延长其对药物的响应。例如Enhertu对曲妥珠单抗耐药的患者仍有很好的疗效。 最后，相较于靶向疗法，部分ADC降低了对靶点蛋白表达量的要求。Enhertu、维迪西妥单抗等药物对HER2分子表达量的要求进一步降低，有望扩大HER2低表达人群的适应症。 图13：HER2表达检测标准 图14：HER2表达水平分布 2.3 ADC药物的研发生产壁垒较高 技术平台是ADC企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。例如，毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性；疏水性过强的毒素会导致ADC分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会导致ADC药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。 表6：ADC设计原则 就已上市的ADC药物来看，惠氏、Immunogen、Seagen和第一三共等公司的ADC技术平台采取的毒素的种类、连接子种类各不相同。Seagen公司的vc-PABC-MMAE平台成熟度最高。第一三共的DXd平台则是近年来较为突出的创新性技术。 表7：部分ADC技术平台对比 从药物发展历史来看，技术平台的迭代也造就了ADC药物治疗效果和市场竞争力的升级。以辉瑞的Mylotarg为代表的第一代ADC存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点，未能取得良好的销售回报。基于Seagen和Immunogen技术的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前年销售额已超过