肿瘤免疫疗法行业动态：依生生物免疫抗癌“孤儿药”获CDE受理临床申请

` 重要提示：请务必阅读尾页分析师承诺、公司业务资格说明和免责条款。 [Table_IndustryData] 行业经济数据跟踪（Y18M10） 销售收入（亿元） 20,180.6 累计增长 13.6% 利润（亿元） 2,553.9 累计增长 10.4% [Table_QuotePic] 近6个月行业指数与沪深300比较 0.0010000.0020000.0030000.0040000.0050000.0060000.00-40.00%-35.00%-30.00%-25.00%-20.00%-15.00%-10.00%-5.00%0.00%18-0618-0718-0818-0918-1018-1118-12成交金额医药生物(申万)沪深300 报告编号： [Table_ReportInfo] [Table_Author] 分析师： 魏赟 Tel: 021-53686159 E-mail: weiyun@shzq.com SAC证书编号：S0870513090001 [Table_Summary]  主要观点 本周与肿瘤免疫治疗相关的上市企业中，沪深涨幅最大的企业为药明康德（0.44%）；港股中涨幅最大的企业为信达生物（2.82%）；美股中跌幅最小的企业为诺华制药（-4.86%）。  相关公司动态 国内公司：1）和记黄埔与信达、君实等4家合作伙伴将共同开发索凡替尼及呋喹替尼与不同PD-1抑制剂联合疗法；2）依生生物的免疫抗癌“孤儿药”的临床申请获CDE受理；3）恒瑞医药SHR-1316注射液（PD-L1单抗）准备开展临床III期试验；4）贵州百灵与成都凯因共同合作开发“靶向人CD24、人CD20和人BCMA的CAR-T细胞治疗新药项目”。 国外公司：1）杨森(Janssen)旗下子公司与欧洲Argenx公司达成协议，获得其CD70抗体药物cusatuzumab（ARGX-110）的授权；2）Hookipa和DarwinHealth宣布达成研究合作与和许可协议，将共同开发肿瘤免疫疗法。 增持 ——维持 证券研究报告/行业研究/行业动态 日期：2018年12月11日 依生生物免疫抗癌“孤儿药”获CDE受理临床申请 ——肿瘤免疫疗法行业动态 行业：医药生物 行业动态 2018年12月11日 2 一、一周公司动态摘要 国内公司动态： 和记黄埔：与信达、君实等公司达成4项免疫联合疗法合作 公司于11月29日宣布，公司达成与4家合作伙伴共同开发索凡替尼及呋喹替尼与不同PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗实体瘤的合作协议。此次合作伙伴包括君实生物、信达生物、泰州翰中生物医药以及嘉和生物。 索凡替尼是是一种新型的口服血管免疫激酶抑制剂，可通过抑制VEGFR和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过抑制CSF-1R可调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答；呋喹替尼是一种高选择性强效口服VEGFR抑制剂，可以通过抑制血管生成，抑制肿瘤生长，其独特的激酶选择性已被证明可降低脱靶毒性，从而使其可与其他药物联合使用。 近年PD-1单抗药物发展迅速，其临床效果相较传统药物具有无进展生存期延长等优势，但患者应答率仍普遍较低，近年随PD-1临床研究逐渐深入，数据显示该类药物与其他化疗或免疫药物联用后，应答率相较单药有显著提升，各大龙头药企纷纷布局自身研发药物联用领域。公司研发的新一代抗血管生成抑制剂索凡替尼及呋喹替尼，由于具有独特的激酶选择性和良好的耐受性等特点，与PD-1单抗药物可能存在协同增效作用。此次合作有利于双方企业加速免疫检查点抑制剂联合用药研发，提前抢占市场份额。 依生生物：免疫抗癌“孤儿药”临床申请获CDE受理 公司于12月03日宣布，公司肿瘤免疫治疗药物YS-ON-001取得新进展，在构建的动物肝癌模型中，其肿瘤局部微量注射表现出优异治疗效果，能够显著抑制肿瘤。作为一类治疗生物制品，该产品的临床申请已获CDE受理，并于2018年2月15日获得美国FDA授予的治疗胰腺癌的孤儿药资格。 YS-ON-001是公司依靠独有的细胞免疫调节技术平台开发的多组分大分子生物药物，它能够诱导激活多种细胞免疫通路，通过调控NK细胞、树突细胞、巨噬细胞及T细胞分化，同时明显改变肿瘤微环境，实现在打破免疫抑制状态的同时，提升免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能。根据研究结果，除了直接接受该药治疗的肿瘤部分受到增殖抑制外，未直接接受药物注射的远端肿瘤部位也表现出明显的抑癌效果，同时，在与PD-1/PD-L1联用的试验中，表现 行业动态 2018年12月11日 3 出对PD-1/PD-L1疗效的显著提升。 目前该产品在多个国家进行临床研究，适应症包括肝癌、乳腺癌、肺癌等，在多个肿瘤模型动物试验中YS-ON-001均展现出了非常好的疗效和良好的安全性。 恒瑞医药：SHR-1316注射液将开展临床III期试验 公司于12月05日发布公告，公司将于近期开展SHR-1316注射液III期临床试验。SHR-1316注射液是公司自主研发的一种人源化抗PD-L1单克隆抗体，作为广谱抗癌药物，其主要作用是通过阻止肿瘤细胞踩下免疫系统激活“刹车”，使免疫细胞能识别和杀伤肿瘤细胞。 目前国外已获批上市的同类产品有Atezolizumab（商品名Tecentriq，罗氏）、Avelumab(商品名Bavencio，辉瑞)和Durvalumab(商品名Imfinzi，阿斯利康)，其2017年销售额分别为4.6亿美元、0.26亿美元、0.18亿美元；国内尚且没有已获批上市品种，同处于III期临床阶段的药物包括KN035（康宁杰瑞）、CS1001（基石药业）。 由于免疫检查点抑制剂产品间同质性高，疗效结果差距较小，因此先行布局上市的企业在审批优先权、进入医保、市场推广、销售渠道等方面更具有优势，可以较快抢占市场份额，先发优势较为明显。SHR-1316目前处于国内研发的第一梯队，未来上市后能进一步增厚公司业绩。 贵州百灵：与凯因医药合作开发CAR-T细胞治疗新药项目 公司于12月06日发布公告，公司与成都凯因医药科技有限公司签订《技术开发合作合同书》，双方将共同合作开发“靶向人CD24、人CD20和人BCMA的CAR-T细胞治疗新药项目”。 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种经过体外基因修饰而被赋予肿瘤靶向杀伤能力的效应T细胞，由于具备强靶向性和高杀伤力等特点，CAR-T疗法近年成为肿瘤治疗领域的研究热点，该疗法目前已经在血液肿瘤和实体肿瘤的治疗中取得了显著的临床治疗效果。本次合同涉及的靶向人CD24、人CD20和人BCMA是国际国内医药企业药物开发所关注的明星靶点。其中CD24是在卵巢癌、肝癌、宫颈癌等肿瘤组织中呈现高度阳性表达，并与肿瘤预后不良密切相关； CD20在霍奇金淋巴瘤、B系急性淋巴细胞白血病、口腔黏膜组织癌变中呈现高度阳性表达；而BCMA在多发性骨髓瘤中高度表达，是开发针对骨髓瘤治疗药物的重要靶点。本项目涉及的核心技术来源于四川大学生物治疗国家重点实验室魏于全院士研究团队，项目前期已经完成了体外药效学活性研究，证实已具备较 行业动态 2018年12月11日 4 好的肿瘤靶向杀伤活性，后期将进一步开展体内药效学、安全性评价等研究，并向国家药监局申报新药临床试验研究（IND）。 由于CAR-T疗法临床效果显著，近年FDA已批准两款靶向CD19的CAR-T药物上市，适应症为急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤，而针对上述三个靶点的CAR-T疗法目前尚无已用于临床治疗的上市产品。这三类CAR-T细胞治疗产品有望使肿瘤病人在临床获益，也有助于CAR-T细胞治疗产品的商业应用和发展。 国外公司动态： 杨森：获得抗体药物cusatuzumab（ARGX-110）的授权 12月03日，杨森（Janssen）旗下子公司Cilag GmbH International与欧洲argenx公司达成协议，获得其抗体药物cusatuzumab（ARGX-110）的授权。 cusatuzumab是一款在研的CD70抗体。CD70是血液癌症、部分实体肿瘤、以及自体免疫疾病中的免疫检查点，cusatuzumab能够抑制CD70，通过补体依赖性细胞毒性杀死表达CD70的癌细胞，增强抗体依赖性的细胞介导吞噬作用，重塑免疫系统对实体肿瘤的监控。临床结果显示，cusatuzumab在针对CD70阳性的晚期皮肤T细胞淋巴瘤以及急性骨髓性白血病（AML）的治疗中，展现出良好的安全性和耐受性以及一定的抗癌效果，体现其具备治疗这两种适应症的潜力，目前该药正位于临床的中前期开发之中。 Hookipa和DarwinHealth合作加速开发新型免疫疗法 12月03日，美国Hookipa公司与DarwinHealth公司宣布达成研究合作与和许可协议，将共同开发肿瘤免疫疗法。Hookipa是一家专注于研发免疫疗法的生物医药公司，具备能开发传染病及癌症免疫疗法的专有技术平台，其技术基于通过使用复制缺陷型病毒载体Vaxwave以及复制减毒型病毒载体TheraT，诱导刺激具有抗原特异性的CD8+ T细胞的产生。数据显示这类CD8+T细胞应答水平超越之前其他免疫治疗方法，能有效识别及杀伤靶向细胞。 DarwinHealth是一家专注于癌症精准治疗的公司，利用系统生物学衍生的算法为癌症患者鉴定合适的疗法，寻找具有免疫原性的下一代肿瘤特异性抗原。公司专注于鉴定和靶向肿瘤检查点。 根据协议，DarwinHealth将使用单细胞转录组和生物信息学方法对小鼠/人类的癌症组织及健康组织进行分析，发现新的肿瘤共有特异性抗原，而Hookipa将对这些发现进行验证，并对其结果实现进一步开发、制造和推广。由于目前免疫疗法的难点之一是已知的肿瘤特异性抗原数量较少，这次合作有可能为该领域带来新机会。 行业动态 2018年12月11日 5 二、一周重点公司行情回顾 随肿瘤免疫疗法的研究推进，由于其相比传统疗法具有广谱抗癌、治疗精准度高、有效时间持久、提高长期生存率等优点，目前已成为肿瘤治疗领域极具潜力的药物，未来有可能成为创新药领域的重要投资主题。从目前趋势来看，全球各大企业通过自主研发或相互达成战略合作的方式逐步对免疫疗法进行布局，争取提前抢占市场份额。在这一领域，我们建议关注临床效果显著、研发速度领先、联合治疗组合丰富、与国外成熟企业达成战略合作的上市公司，包括恒瑞医药、复星医药、信达生物、百济神州、金斯瑞等。 表1个股涨跌幅情况 涨幅（A股） 5日涨跌幅（%） 涨幅（港股） 5日涨跌幅（%） 涨幅（美股） 5日涨跌幅（%） 药明康德 0.44 信达生物 2.82 Novartis -4.86 安科生物 -3.26 李氏大药厂 -1.44 Juno -5.18 佐力药业 -5.11 百济神州 -5.10 西比曼 -5.77 复星医药 -6.17 金斯瑞 -10.88 Cellectis -8.04 恒瑞医药 -10.80 石药集团 -16.54 BlueBird -16.81 数据来源：Wind 上海证券研究所 三、行业观点与投资建议 我们对未来一段时期医药行业的增长仍然持乐观态度：1）国内老龄化加速、医药消费具有刚需性质，医药行业的需求仍然旺盛，人们对优质医疗资源的追求并没有改变，且对高端产品和服务的需求持续增加；2）医药上市公司2018年前三季度维持较快业绩增速，分季度