普克鲁胺轻症美国3期顶线数据-电话会纪要

US3001时间： 2022年4 月6 日上午 8：30参会领导： 童友芝博士 创始人， 董事长兼CEO；卢燕 执行董事， CFO对药物的研发我们必须要从机制上来解决， 美国实验和巴西的实验有非常互相支持的结果。在美国入组的患者因为是全人群， 需要强调新冠是一个非常特殊的疾病， 有两点在不断改变， 一个是感染的造成疾病的根源， 因为病毒在不断变异， 我们在做临床试验的人群也在不断改变。巴西轻症主要是野生型或alpha，重症的时候当时主要的患者是gamma变异， 美国入组的患者主要是 delta和omicron。所以整个过程中临床的困难主要在病毒在不断变异，造成疾病的原因在改变。另外一点， 受试人群也在不断改变， 在巴西入组的患者没有打过疫苗的， 当时还没有疫苗， 所以都是一些有风险因素和没有风险因素的。美国的主要包括了所有的人群， 无论是 18 岁以上男女，是否打过疫苗， 有没有风险因素。实际上即使对打过疫苗的患者情况也是有所不同的， 刚打疫苗的时候抗体比较高， 感染防护效果好， 打疫苗是第一针第二针到第三针， 打疫苗的时间间隔， 也造成了每个人的抗体情况不一样。所以面对不同情况的挑战下得到了US3001最终的结果， 证明了普克鲁胺确实是一个非常安全的有效的治疗新冠的药物， 希望能够帮助到我们现在面临的很多抗疫的急需。现在新冠仍是一个非常严重的公共卫生问题， 需要很多不同药物机制， 在疾病整个过程中都能起作用的药物。特别是普克鲁胺和其他药物的区别是它是一个多重机制的药物， 不仅能够降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达水平，也是Nrf2 的激活剂， 同时也能降低很多免疫因子的作用， 因此无论在轻中症， 住院和非住院的患者整个过程中都能起到治疗作用， 希望今后一个重症的临床能够帮我们证明，能够重复巴西重症的结果。美国 CRO 和我们的临床团队也在加班加点分析， 今天呈现的是Top-line数据， 和我们有效性和安全性有关的数据， 正式结果出来还需要 4-6 周时间， 现在发表的 data 都是得到验证的， 但是还有很多 data 需要分析， 很多细节在整理。数据我们会尽快向监管机构递交，希望能够尽快和监管机构沟通，申请 EUA和批准， 最近在很多国家已经获得EUA，希望能够尽快在很多国家特别是急需药物的国家推动EUA 申请。去年开始公司已经做了很多生产的准备， 也获得了一些包括我国的监管机构的生产的审核，注册和生产方面都是我们的重点工作。唯一的遗憾是当时普克鲁胺巴西的结果出来后，当时是全世界走的最快的小分子， 当时就能帮助很多新冠患者， 但是很多因素没有成功， 作为小公司很遗憾。但是我们非常有理念有坚持， 希望通过我们的研究发明和真正的能够产生一个中国的创新药， 能够帮助到患者的集体。这次我们展示的是普克鲁胺轻中症患者的美国和全球的 3期关键数据摘要。普克鲁胺疗效方面， 根据服药情况患者分组， 包括大于 1天和大于7 天， 有的患者服药只有一天， 我们认为药效还没有起作用。至少一天的患者共730人， 普克鲁胺4 例， 没有 1例死亡， 安慰剂组 8例， 1例死亡， 是50%的保护力。服药大于 1天的 721人， 普克鲁胺2例， 没有一例死亡， 安慰剂组7例， 1例死亡， 保护力 71%。服药大于 7 天的 693例， 普克鲁胺没有住院或死亡，对照组 6 例住院，1 例死亡，保护力 100%，p值小于0.02，具有统计学显著性。普克鲁胺显著降低有高风险因素的患者中， 也就是在中高的年龄群组， 显著降低住院死亡率。在年龄≥50 且伴随肥胖的高风险因素，以及年龄≥60 岁，无论是否有基础疾病， 或者至少一项风险因素或或基础疾病，包括像肥胖、糖尿病、高血压等等，普克鲁胺组没有发生住院或死亡，显著降低住院死亡率。病毒载量的降低是次要临床终点，需要强调对照组是安慰剂+标准治疗，且超过99%的患者来自美国， 美国的标准治疗水平非常好， 要做出统计学显著性非常难。从病毒载量的角度， 相对于对照组普克鲁安的治疗组从给药的第3天到28天，都做到了 p值小于0.01，显著的降低新冠病毒载量， 达到统计的显著性。新冠相关症状普克鲁胺组对比对照组有更好的改善， 包括发热、 咳嗽、气短等症状持续优化， 等患者停药后28天持续跟踪，也是有缓解的趋势。安全性整体耐受性良好， 安全可控， 不良事件发生率对照组 7.9%，普克鲁胺组是9.6%，大部分是轻度。最常见的是晕眩， 两组都是 1.1%，其他的不良事件发生率低于 1%，3期没有发现任何严重不良事件。Q CDE FDAA：刚刚拿到数据， 准备围绕结果跟监管机构沟通， 之前在海外已经和两家中介机构签过约，欧盟和美国。两个国家是滚动提交， 包括中国CDE也是让我们每周提交，都在进行沟通，但是没法透露更多细节。国家也很关心我们， 处于持续沟通中。 目前疫情的情况， 还是需要各种口服药， 无论口服药、疫苗、中和抗体， 不论是特效药还是针对特定人群的药物， 都是急需的武器。未来新冠还是会不断变异，持续给人类带来压力，是未解决的公共卫生的问题。希望在中美、欧盟以外的地区进行合作，希望这些企业能够尽快帮助我们和监管机构沟通。我们体量比较小，因此主要关注我们国家和大的国家。Q IIIA：为什么会开两个， 当时是考虑到我们国家没有住院这一说的， 应收尽收， 所以当时采用吸氧作为一个更重的指标， 来中国做， 更多是感觉到需要有个自己批准的临床才有获批可能性。目前和监管机构沟通发现政策在不断沟通， 不是必须要中国的数据才能获批。当前入组200 多人，方案也和 CDE 沟通， 这个临床是否继续推，还在内部讨论。因为这个临床能提供数据。进行定性定量的采样。美国是都做了，中国只能定性。中国可以测量 Ct 值，半定量的检测， 但是III 期临床并未检测这一点。这个临床是否继续往下推还在讨论。美国的临床已经给我们足够的关于疗效和安全性的数据。Q trialA：具体的数据还在分析， 担心回答后比例不对。至少就我所知， 大概平均年龄38岁， 辉瑞和默克是 45岁， 我们在巴西做的时候是超过56。所以从病人的健康程度来说， 美国处于更健康的人群。刚才说的更符合全人群的定义，我们没有阻止所有需要治疗的人入组。打过疫苗的人群中，有风险因素还 是没有风险因素，人群是很混杂的。从开始4 月份到12月份结束，共七八个月，美国正是 打疫苗铺开的过程中，不仅有是否打疫苗，还有打疫苗之后多久入组的问题。打疫苗之后 还是有很多患者感染后住院，但是重症有所减少。QA：中期结果当时很多解读是完全失败的，但忽略了一点当时建议我们采用高危病人，没打过疫苗的病人，更容易做出统计差异。因为很多是没有揭盲的，只有事件数的结果，实际上所有的数据围绕这个会有很多细节体现。中期主要是 delta 病人为主，12 月份开始 Omicron铺天盖地，我们入组非常顺利，现在可以呈现的结果是 delta 和 omicron 一起的结果，具体还需要进一步分析。入组时4月入组，Omicron是12.8在美国，我们入组结束时12.24，所以后三周主要是Omicron。Q EUAA：和监管机构讨论， 我们会提交最全面的结果， 但是监管机构怎么批准， 对什么人群有benefit，大家看到国外的药在中国的使用， 虽然当时做的是高危或者没打过疫苗的群体， 但实际使用有很多 off-label 的情况。一方面看我们的数据监管机构怎么认为， 另一方面争取全人群对公司是最好的结果，但还需要看数据和监管机构的意见。QA：美国、中国、乌克兰和南非。乌克兰和美国开展情况较好， 中国虽然有疫情， 特别是上海， 但是重症人群很少。乌克兰当时入组非常好， 但是目前处于战争中。目前我们正在东南亚国家和其他国家开更多中心， 希望尽快推进。同时我们获得FDA 的同意， 对临床终点做了修改，不再是 1000 人的试验，已经是一个预计差不多 700人的试验，临床终点将以ICU和死亡事件作为终点。关于临床终点的改变也获得了中国的反馈意见。目前问题是全面推进临床需要开更多中心， 这是和疫情相关联的， 如果疫情爆发有更多重症， 会加快我们临床的速度。从美国轻症的结果对巴西重症的结果更有信心， 巴西的结果受到很多质疑和负面报道， 但是不是涉及疗效方面， 主要是伦理方面。普克鲁胺和别的药的不同是希望在新冠所有周期都发挥作用，希望对无论轻重症患者都能起作用。Q 1 7 147 200mg 300mgA：巴西的临床结果显示 3-5天服药不能完全反应效果。服药时间短有的患者有阴转阳， 在巴西发生过。新冠患者发展为重症大概是一周，慢慢变成重症，所以药物使用在 7 天以上，包括我们前期做了很多实验希望增加 dose，更加有效增加保护力。 巴西美国实验都验证了时间满 7 天之后保护力更好。目前重症是 300mg，其实当前用 200mg 主要也是当时巴西结果看到 200mg对轻症就能达到效果，但是后续临床中看到300mg安全性也很好。后续具体dose选择还需要进一步证据和临床数据提供支持。QA：美国男女性别是很均等的，事件数方面男性更高女性少，和巴西女性重症率更低一致。病毒载量下降在男女没有区别。也有报道是 Omicron在女性中更高， 后续需要进行进一步的分析。Q 7 693A：脱落率并不高。本组数据接近最后的结果是 82%的患者完成 14 天的服药治疗， 包括试验组和对照组 598名。Q 14 14A：最终更长期的分析结果还需要更多分析， 现在正在和监管机构沟通， 所以会公布主要的结果。Q EUA timelineA：目前没有进展的报告，都在沟通，一旦有突破会第一时间向大家汇报。Q 7A：我认为其实也不叫脱组， 看得出用药 1天就脱组的患者和用药没有太大关系， 更多是病情自己的恶化。在全人群情况相当不错， 完成7天以上用药有更好的效果。Q 50 60 sizeA：新冠实际上造成重症死亡的主要原因是年龄和肥胖。肥胖其实是新冠重症的第二因素，我们在 50 岁以上带有肥胖的人群中， 应该是 100%的保护， 60 岁以上没有风险因素或有风险因素的都是100%的保护力，证明这个药物实际上对于高风险的效果是非常明显的。Samplesize大概是在百人以上， 不记得确切的数字。