专注AR靶点，普克鲁胺有望获批治疗新冠

主要财务指标 投资逻辑 开拓药业是专注于AR靶点的创新药研发公司，目前拥有7个临床阶段的候选药物，其中普克鲁胺、福瑞他恩已经进入临床III期阶段。 普克鲁胺有望获批治疗新冠。新冠小分子口服药具有对突变株普遍有效、便利性强、产能高、价格低等优势。4月6日，公司公布普克鲁胺治疗轻中症新冠的美国III期顶线数据。在2021年12月27日，公司公布该项临床的中期数据不显著，此次公布的最终数据中，在服药至少1天的人群中降低50%住院率，在服药大于7天的人群中降低100%住院率 （p<0.02）， 针对高风险轻中症患者同样降低100%住院率（p<0.02），同时普克鲁胺能显著降低患者病毒载量（p<0.01），及改善部分新冠肺炎相关症状。公司将继续完成进一步数据分析，并计划基于这项临床向美国、中国和其它国家提交上市或EUA申请。我们预计普克鲁胺有望在海内外市场陆续获得治疗轻中症新冠患者的上市或EUA批准。同时普克鲁胺治疗重症新冠患者的全球III期临床正在进行中，有望在未来进一步扩展适应症。我们预计普克鲁胺在2022年至2024年的经风险调整后的营收为16.3亿元、22.9亿元、15.4亿元，并随着新冠疫情常态化发展，逐步下降至2030年6亿元。 普克鲁胺治疗AR阳性前列腺癌、福瑞他恩治疗雄激素性脱发均已进入临床III期试验，预计有望在2023年左右获批上市，2023年至2025年经风险调整后的销售总额为0.5亿元/1.4亿元/3.2亿元，预计2030年销售峰值为15亿元。公司还有ALK-1、PD-L1/TGF-β、mTOR、SMO等靶点的候选药物处于早期临床研发中。 盈利预测与估值 我们预计公司2022-2024年营收分别为16.3/23.4/16.8亿元，归母净利润分别为4.2/12.3/6.4亿元。我们对公司新冠部分和非新冠部分分别采用DCF估值法进行估值，新冠部分估值为49亿元，非新冠部分估值为51亿元，综合公司合理估值为99.9亿元，对应目标价30.95港元。首次覆盖，给予公司“买入”评级。 风险提示 新药研发进展及数据不及预期风险，新药上市申请及批准不及预期风险。全球新冠疫情变化风险，销售不及预期风险，政策监管风险等。 专注于AR相关疾病的新药研发公司 开拓药业（9939.HK）是专注于自主研发同类首创及同类最佳的肿瘤药物及雄激素受体（AR）相关疾病药物的新药研发公司，目前已有7款临床阶段的在研产品。AR拮抗剂普克鲁胺正在开展治疗COVID-19的三项国际多中心临床试验，以及治疗前列腺的中国III期临床试验和美国II期临床试验。外用AR拮抗剂福瑞他恩正在开展针对雄激素性脱发和痤疮的临床试验，其中治疗男性雄激素脱发的中国临床已经进入III期。ALK-1抑制剂GT90001联合PD-1治疗肝癌也已经进入II期临床。此外，mTOR多激酶抑制剂迪拓赛普、Hedgehog/SMO抑制剂GT1708F、AR-PROTAC化合物GT20029、以及PD-L1/TGF-β双抗GT90008等处于临床早期阶段，还有多款临床前阶段的候选药物。 图表1：开拓药业研发管线 公司的苏州工厂已于2020年获得生产许可证，后续将完成中国GMP达标、以及北美和欧盟GMP认证。苏州工厂计划用于普克鲁胺片剂生产及福瑞他恩临床药品自主生产，预计2022年普克鲁胺产能将达到5000万人份以上（每人份28片）。2021年4月，公司与华益泰康就扩大普克鲁胺产能达成战略合作协议，华益泰康具有美国FDA认证经验，将有利于加速普克鲁胺的生产和全球商业化进程。 公司也积极拓展商业化合作。就普克鲁胺的新冠适应症，公司与复星医药达成了在印度和28个非洲国家的商业化合作协议，与印度尼西亚公司Etana达成了在印度尼西亚的商业化合作协议。此外，公司还与上药控股、京东大药房、国药集团达成了商业化合作。 普克鲁胺：完成治疗轻中症新冠患者的全球多中心III期临床 新冠小分子药物优势 小分子药物则主要作用于病毒进入细胞以及在细胞内复制的过程。病毒进入细胞需要跟细胞表面的ACE2受体结合，调控ACE2受体的表达能够降低病毒进入细胞的机会，从而减少病毒在细胞内的复制。3CL蛋白酶负责将病毒遗传物质翻译出来的多蛋白链水解成能发挥作用的单个功能蛋白，3CL蛋白酶抑制剂能够抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止病毒后续的一系列复制活动。RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）是病毒RNA复制过程中的聚合酶，RdRp抑制剂抑制RdRp的作用，能干扰或抑制病毒的复制。 图表2：SARS-CoV-2的生命周期及潜在治疗分子的作用方式 小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程中，表面结构蛋白很容易发生结构的改变，但是胞内过程相对保守，不易发生突变，因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。相比之下，新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋白 ， 效果容易受到病毒变异的影响。 曾经在美国获得紧急使用授权（Emergency Use Authority, EUA）的多个中和抗体均因为对变异株无效，目前在美国已经暂停使用。 小分子药物具有便利性优势、价格优势、产能优势。（1）便利性优势：大部分小分子药物可以做成口服剂型，相对于需要静脉输液的中和抗体，具有便利性优势，尤其是无需住院的轻中症患者，可以在确诊后自己口服药物，不会对医疗资源（如医院床位资源、医护人员资源等）造成额外负担。 价格优势：目前在美国，中和抗体类治疗药物的价格约为2000美元/疗程，而默沙东小分子口服药物Molnupiravir与美国政府的订单价格约为700美元/疗程，辉瑞小分子口服药Paxlovid与美国政府订单价格约为529美元/疗程；（3）产能优势，小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简单，生产线和产能提升相对容易，能满足更多患者的需求。因此，我们更看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。 新冠小分子药物竞争格局 目前，全球已有3款小分子药物获得上市或EUA批准，分别是辉瑞的小分子口服药Paxlovid（ 奈玛特韦+利托那韦 ）、默沙东的小分子口服药Lagevrio（molnupiravir）、和吉利德的小分子药物瑞德西韦注射剂。 目前这三种药物均获批终于治疗轻中症、高风险患者，即目前病情不需要住院、但是伴随进展到住院的高风险因素（包括年龄在65岁以上，或有基础疾病）。在临床试验中，针对轻中症、高风险患者，Paxlovid降低了88%-89%的住院率，瑞德西韦降低了87%的住院率，Molnupiravir降低了30%的住院率。 而针对大量的轻中症、一般风险的患者，目前暂无新冠特效药获批。 图表3：中美新冠治疗推荐药物 目前处于研发后期的小分子药物包括开拓药业的普克鲁胺、盐野义的S-217622、君实生物和旺山旺水合作开发的VV116、以及真实生物的阿兹夫定。其中普克鲁胺已经完成一项全球多中心（美国为主）的III期临床，盐野义完成了日本II期并启动了全球III期，VV116在乌兹别克斯坦获得EUA授权、同时正在进行两项全球多中心的III期临床，阿兹夫定处于III期临床后期。同时，国内还有多家企业布局新冠小分子药物的研发，目前处于研发早期阶段。 图表4：新冠小分子药物研发进展 普克鲁胺治疗新冠作用机理 普克鲁胺是公司研发的雄激素受体（AR）拮抗剂。普克鲁胺通过降低ACE2和TMPRSS2的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞，同时通过激活Nrf2通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的iNOS抑制细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。 普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞。新冠病毒利用TMPRSS2和ACE2介导的双重启动作用，引发病毒刺突蛋白水解，进而帮助病毒RNA侵入宿主细胞。而ACE2和TMPRSS2受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向AR-ACE2/TMPRSS2信号轴，通过抑制ACE2和TMPRSS2的表达来降低或阻断COVID-19进入宿主细胞，从而在源头上降低新冠病毒感染的可能性。 图表5：普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞机理 普克鲁胺抑制炎症因子产生和细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧(ROS)的积累；新冠病毒结合ACE2，而ACE2下调增强AT1R轴并产生氧化应激；而Nrf2信号的上调能够抑制白细胞介素-6(IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生；同时，Nrf2也抑制了涉及氧化应激的核因子κB (NFĸB)的激活；激活Nrf2可抑制新冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细胞风暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者M1型巨噬细胞介导的细胞因子风暴的产生，从而降低新冠患者的疾病严重程度。 图表6：普克鲁胺抑制炎症因子产生机理 图表7：普克鲁胺抑制细胞因子风暴的发生机理 普克鲁胺全球多中心注册性临床顶线数据读出 目前，公司正在开展普克鲁胺治疗新冠的3项全球多中心的注册性III期临床试验，包括一项以美国患者为主的全球多中心轻中症III临床、一项中国参与的全球多中心轻中症III期临床、以及一项全球多中心的重症III期临床。 2022年4月6日，公司公布了美国患者为主的全球多中心III期临床试验的顶线数据。 这项临床共纳入了733例患者，以美国患者为主。这项试验没有对患者人群进行风险因素的筛选，所有3天内确诊、不需要住院的成人患者均可以入组。试验采取1:1随机分组，治疗组接受普克鲁胺和标准治疗，对照组接受安慰剂和标准治疗，普克鲁胺的用药方式为200mg一次，每天一次口服，治疗时间为14天。在完成14天治疗后，患者会接受28天随访。试验的主要临床终点为第28天未发生住院或吸氧或死亡的受试者百分比，次要临床终点为28天内受试者住院或吸氧或死亡的发生率、第7天、第14天和第28天临床评估、病毒载量变化、安全性评估等。 图表8：普克鲁胺美国III期临床试验方案 试验结果显示，普克鲁胺有效降低住院率： 在服药至少一天的730例受试者中，对照组有8例患者住院，治疗组有4例患者住院，普克鲁胺降低了50%的住院率，未披露统计学显著性； 在服药大于一天的721例受试者中，对照组有7例患者住院，治疗组有2例患者住院，普克鲁胺降低了71%的住院率，未披露统计学显著性； 在服药大于七天的693例受试者中，对照组有6例患者住院，治疗组没有患者住院，普克鲁胺降低了100%的住院率，具有统计学显著性。 此外，在伴有高风险因素的受试者中，治疗组没有患者住院，普克鲁胺降低了100%住院率，具有统计学显著性。 针对次要终点，普克鲁胺能显著降低病毒载量，并能改善新冠肺炎的部分相关症状。 安全性结果显示，普克鲁胺整体耐受性良好。 公司仍需要4-6周进行详细的数据分析，预计5月将披露更详细的数据，并计划提交美国、中国及其他国家的上市申请。 图表9：普克鲁胺美国III期临床试验顶线数据 2021年12月27日公司披露了这项临床的中期数据，基于348人的数据分析显示，临床终点没有达到统计学显著性。我们认为重要的影响因素有两个： 纳入了所有轻中症人群，导致住院率整体降低。辉瑞和默沙东的新冠口服药均只纳入了高风险人群，相对来说整体住院率会较高；开拓药业的普克鲁胺临床纳入了全部轻中症人群，整体住院率就会偏低。 样本量不足，导致住院事件数太少。同样是中期分析，辉瑞纳入了1219例高风险轻中症患者，默沙东纳入了755例高风险轻中症患者，普克鲁胺的中期分析仅纳入了348例轻中症患者，其中还包含非高风险的患者，导致整体住院事件数太少。 在本次披露的最终数据中，包含了730例轻中症患者，样本量的放大使得住院事件数上升，因此在服药7天以上人群及高风险人群中达