医药行业新冠专题系列报告：国内mRNA疫苗进展不断，看好疫苗及其上游供应链投资机遇

投资逻辑 新冠mRNA疫苗表现优异。目前，全球已有mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、重组腺病毒载体疫苗、灭活疫苗等多种技术路径的新冠疫苗获批上市，其中mRNA新冠疫苗基础免疫的保护效力上临床数据表现优异，三针加强针后对变异株的保护力也有明显提升。 辉瑞/BioNTech和Moderne的新冠mRNA疫苗在美国和欧盟相继获批。 国内mRNA疫苗进展不断。国内暂无mRNA疫苗获批上市，但是近期mRNA疫苗研发进展不断，已有多个mRNA疫苗进入到临床阶段： 沃森生物和艾博生物联合开发的mRNA疫苗ARCoV处于两项临床III期试验中，分别是针对未接种人群的两针免疫试验，和针对已接种两针人群的加强针免疫试验。2022年1月24日，艾博/沃森的新冠mRNA疫苗ARCoV的I期临床数据在《柳叶刀-微生物》发表，ARCoV在所有五组剂量下安全性耐受性良好，并强烈诱导免疫反应。 云顶新耀引进的Providence的mRNA疫苗PT X-COVID19-B目前处于全球II期，并且加入了WHO的新冠疫苗Solidarity试验（Solidarity Trial Vaccines）。I期临床数据显示，接受过PTX-COVID9-B治疗的受试者的血清在第28天显示出中和活性，而接受安慰剂治疗的受试者均未产生中和抗体。在第二次注射两周后，中和抗体滴度随着剂量的增加和时间的推移而增加。第42天的中和效价比新冠康复患者的中和水平高出10倍以上。云顶新耀和Providence还在开发针对Omicron的下一代mRNA疫苗。 艾美疫苗控股子公司丽凡达开发了新冠mRNA疫苗LVRNA009。 LVRNA00的I期临床数据显示初步有效性和安全性良好，目前正处于II期临床试验中。 斯微生物针对变异株的二代新冠mRNA疫苗正在老挝开展I/II期临床试验，在巴西，斯微生物已经获得临床I期、II期、III期的批件。 石药集团的mRNA疫苗在2022年4月4日获得IND批准。康希诺生物的mRNA疫苗在2022年4月4日获得IND批准。 看好mRNA疫苗及其上游供应链相关产品需求放量。“十四五”医药工业发展规划明确指出，紧跟疫苗技术发展趋势，支持建设mRNA疫苗，提高疫苗供应链保障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。随着国产mRNA疫苗研发进度的不断推进，对上游供应链的需求不断增加，因此我们看好mRNA疫苗及其上游供应链的投资机会。 投资建议 建议关注mRNA疫苗及其上游产业链重点标的：金斯瑞生物科技、诺唯赞、康希诺生物、键凯科技、石药集团等。 风险提示 研发进展不及预期风险、mRNA疫苗不良反应或安全性风险、上市审批进度不及预期风险、市场竞争加剧风险、原材料供应链短缺等风险。 新冠mRNA疫苗保护力较强，在欧美相继获批 mRNA疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的mRNA通过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。 能够翻译和编码病毒表面刺突蛋白的mRNA片段被从新冠病毒中分离出来，并包裹在脂质纳米颗粒中。 这种纳米颗粒（即mRNA疫苗）通过肌肉注射进入人体。一旦附着在宿主细胞上，它将其mRNA释放到宿主细胞质中，到达核糖体并合成病毒刺突蛋白。 蛋白质到达细胞膜，并吸引抗体对抗病毒刺突蛋白，同时吸引免疫系统的细胞，特别是产生细胞因子（如IL-2, IL-4和IL-5等白细胞介素）的T辅助细胞(Th)。 白细胞介素进一步刺激T细胞增殖记忆T细胞，并杀死被感染的细胞。 图表1：mRNA疫苗作用机理 目前，全球已有mRNA、重组蛋白、重组腺病毒载体、灭活等多种技术路径的新冠疫苗获批上市、 附条件上市或紧急使用授权（EUA）， 其中mRNA新冠疫苗基础免疫的保护效力上临床数据表现优异 。 Pfizer/BioNtech联合开发的新冠mRNA疫苗，以及Moderna开发的新冠mRNA疫苗针对原始新冠毒株的有效率达到了94%-95%。 2020年12月，Pfizer/BioNTech的mRNA新冠疫苗（Comirnaty）和Moderna的mRNA新冠疫苗（SPIKEVA）先后获得美国FDA的EUA批准，并于2021年8月，获得美国FDA全面上市批准。此后，两款mRNA疫苗在美国和欧盟不断的扩展适用人群及加强针适应症，并先后获得FDA的正式上市批准。 图表2：mRNA疫苗获批历史 针对变异株，现有技术路径的疫苗保护效力不同程度上有所下降，相对而言，mRNA疫苗对Delta等部分变异株仍展现出一定的持续保护效力。针对Omircon变异株，两针腺病毒疫苗或mRNA疫苗的保护力岁时间下降较快，但是接种第三剂mRNA疫苗加强针后，保护力有明显提升。 图表3：mRNA疫苗加强针对Delta和Omicron的有效率 国内新冠mRNA疫苗研发进展不断 目前，国内暂无mRNA疫苗获批上市，但是已经有多个mRNA疫苗候选药物进入到临床阶段。 图表4：国内新冠mRNA疫苗研发进展 艾博生物/沃森生物 2019年1月，艾博生物成立于苏州，致力于基于核酸（siRNA, mRNA,DNA）的新药研发。 2020年6月，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式获得IND批准，进入临床I期研究阶段 1月24日，《柳叶刀-微生物》刊登了《Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomized,double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial》，正式公布了艾博生物、军事科学院军事医学研究院和沃森生物共同研制的新冠mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）的I期临床试验数据。 这项I期临床试验是一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增I期试验，评估了mRNA疫苗（ARCoV）在新冠病毒S蛋白受体结合域的的初步安全性、耐受性和免疫原性。这项临床试验在树兰（杭州）医院进行，于2020年10月30日至12月2日招募了120名18-59岁之间（平均年龄27岁）的健康受试者。试验采取随机分组，受试者接受肌内注射5μg、10μg、15μg、20μg和25μg疫苗或安慰剂。 图表5：ARCoVI期受试者基线数据 安全性结果：接种后56天内无严重不良事件报告，大多数不良事件为轻度或中度。发热是最常见的系统性不良反应，在从低到高个剂量组的发生率分别为35%、65%、85%、95%、100%，大部分发热于2天内消失。从低到高各剂量组的三级系统性不良事件的发生率分别为0%、15%、30%、35%、31%。 图表6：ARCoV I期临床安全性数据 有效性结果：体液免疫反应包括抗S蛋白受体结合域IgG和中和抗体在第二次注射后7天显著增加，并在第14-28天达到高峰。特异性t细胞反应在完全接种后7-14天达到高峰。其中，15μg的中和抗体浓度最高，约为COVID-19恢复期患者的2倍。 图表7：ARCoVI期临床有效性数据 2021年9月起，ARCoV陆续获得墨西哥、印尼、尼泊尔的III期临床试验批件。目前，ARCoV有两项III期临床试验正在国内进行，分别是针对未接种人群的2针免疫试验，和针对已接种两针人群的加强针免疫试验。 云顶新耀 2021年9月13日，云顶新耀宣布与ProvidenceTherapeutics公司达成mRNA合作，获得Providence公司的mRNA新冠候选疫苗在大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新型市场的授权许可，同时也引进了Providece的mRNA技术平台，双方将以50:50的对等权益，在全球进一步合作开发mRNA产品。 公司获得mRNA疫苗整个制造过程的全部技术转让。合作方Providence具备成熟的可拓展药物原料工艺流程和药物成品工艺流程，在临床1期和2期阶段已成功生产制造了多个批次的产品，包括两个GMP批次的药物原料和药物成品，疫苗递送系统则采用了来自Genevant的LNP技术。 Providence的主要mRNA新冠候选疫苗PT X-COVID19-B目前正处于2期临床试验阶段。 2021年5月，Providence宣布了I期临床的中期数据。这项I期临床共纳入60例受试者，3:1随机接受PTX-COVID19-B的三个剂量组或者安慰剂。 S蛋白假病毒中和抗体实验显示，接种PT X-COVID9-B受试者的血清对SARS-CoV-2 (G614)毒株具有高水平的中和抗体滴度。所有受试者在第一次接种后均产生了中和抗体，第二次接种后抗体水平增加了10倍以上。 图表8：PTX-COVID19-BI期临床中期数据 2021年9月，Providence公布了I期的更多数据，所有接受过PTX-COVID9-B治疗的受试者的血清仅在第28天显示出中和活性，而接受安慰剂治疗的受试者均未产生中和抗体。在第二次注射两周后，中和抗体滴度随着剂量的增加和时间的推移而增加。第42天的中和效价超过1000倍NT50(50%抑制中和效价)，比新冠康复患者的中和水平高出10倍以上。 图表9：PTX-COVID19-B 1期试验（假病毒）中和结果 实验室数据显示，PT X-COVID19-B疫苗接种者对原始毒株以及Alpha、Beta和Delta变异株具有高水平的血清中和抗体滴度。 图表10：PTX-COVID19-B对不同变异株的中和抗体水平 2021年12月20日，PTX-COVID19-B加入了WHO新冠疫苗Solidarity试验（Solidarity Trial Vaccines，STV）。STV是一项国际范围内的随机临床试验计划，旨在快速评估具有潜力的新候选疫苗的有效性和安全性。参加试验的候选疫苗是由一个顶尖科学家和专家组成的独立的疫苗优选咨询小组，根据预定标准筛选而出。筛选标准包括疫苗的安全性和已被证实的有效性潜力、疫苗的稳定性、是否能够快速生产以进行全球分销，以及是否易于接种。 此外，2021年12月1日，云顶新耀与Providence共同宣布，已开始开发专门针对Omicron变异株的疫苗。公司已对Omicron变异株的序列进行了分析，获得了病毒序列，并设计了质粒克隆（plasmid clones）。公司预计针对Omicron变异株的新型疫苗可在100天内进入临床试验阶段。 艾美疫苗/丽凡达 珠海丽凡达公司成立于2019年。公司以其自主开发的mRNA基因制药平台多线推进传染病疫苗、癌症疫苗、蛋白补充治疗等一系列创新型生物药的研发、生产和上市。丽凡达拥有自主mRNA生产和药物递送技术平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。 丽凡达生物研制的新冠mRNA疫苗已在今年2021年3月获得IND批准。 2022年1月8日，艾美疫苗在树兰（杭州）医院举行mRNA新冠疫苗（LVRNA009）I期临床试验数据分析报告会。树兰（杭州）医院I期临床试验研究室陈桂玲主任公布I期临床试验安全性数据，结果显示安全性和耐受性良好。同时会上由中科院武汉病毒研究所单超博士公布活病毒中和抗体检测结果，成人低剂量组第56天的GMT为576.6，成人中剂量组第56天的GMT为1591.2，成人高剂量组第56天的GMT为845.7。 2022年3月，丽凡达启动新冠mRNA疫苗的II期临床试验，这项试验旨在评估该疫苗在中国18-59岁人群中接种的免疫原性和安全性。 斯微生物 斯微生物由海归科学家于2016年创立，致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线，公司拥有国际上先进的递送平台及工业化级别的mRNA合成平台。2017年7月休斯顿卫理会医院授予斯微生物在LPP（lipopolyplex）递送平台的全球独家商业化权益。LPP纳米递送平台