医药行业深度研究：mRNA疫苗上游供应链投资机遇梳理

投资逻辑 “十四五”医药工业规划出台、相关在研管线不断推进，看好mRNA疫苗及其上游供应链相关产品需求放量。“十四五”医药工业发展规划明确指出：紧跟疫苗技术发展趋势，支持建设mRNA疫苗，提高疫苗供应链保障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。此外，随着近期国产mRNA疫苗研发进度的不断推进，后续随着相关产品的临床和上市进度推进，对上游供应链的需求不断增加，因此我们看好mRNA疫苗及其上游供应链的投资机会。 mRNA疫苗的生产流程大致可以分为以下三个阶段： DNA原液的制备：质粒DNA扩增通常采用大肠杆菌发酵来扩增。从菌种复苏开始，质粒DNA的生产主要经过发酵培养、收获澄清、精制纯化、线性化、分装储存等步骤。 mRNA原液制备 ：这一阶段主要是通过体外转录技术 （In Vitro Transcription，IVT）以上一阶段的线性DNA为模板制备mRNA。主要工艺环节包括将线性化质粒DNA转录为mRN、化学修饰（包含5'端加帽结构（Cap）和3'-polyA加尾结构）、分离纯化、mRNA原液分装冻存。 mRNA制剂制备：关键的制剂技术突破解决了mRNA的成药性问题。 mRNA制剂的主要工艺环节包括mRNA的包封/装载、复合物纯化、除菌过滤、无菌灌装等：其中，包封/装载工艺的基础是递送系统的设计开发。 mRNA疫苗生产的上游供应链/产业链中比较关键的环节有酶、质粒、脂质原料、纯化与质控。 质粒的生产提取和纯化工艺较为成熟，可以自建生产线或者外包。 mRNA的修饰结构对稳定性、翻译效率及免疫原性有重要作用，涉及多种原料酶：除了质粒DNA模板，体外转录还需要用到核苷三磷酸(NTPs)底物、5’-帽类似物、RNA聚合酶、加帽酶、Poly(A)聚合酶、无机焦磷酸酶和RNase抑制剂等。设计良好的mRNA修饰结构有助于提高其稳定性和翻译效率、延长半衰期、降低免疫原性等。 递送技术平台是mRNA药物的关键之一。脂质纳米粒（Lipid nano particles，LNPs）是目前主流的mRNA递送系统。 质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。在此过程中，主要使用毛细管电泳、液相色谱、液相色谱串联质谱系统以及冷冻电镜等仪器对DNA转录模板、mRNA和mRNA-LNP制剂进行多种检测。目前该领域国产化率较低，国产替代难度高。 投资建议 建议关注诺唯赞、金斯瑞生物科技、键凯科技、纳微科技、聚光科技等。 风险提示 研发进度不及预期或失败、mRNA疫苗不良反应或安全性风险、上市审批进度不及预期、市场竞争加剧、原材料供应链短缺等风险。 国产mRNA新冠疫苗持续推进，看好上游供应链 “十四五”医药工业规划出台，mRNA疫苗供应链自主可控 “十四五”医药工业规划出台，提升mRNA及其供应链能力。“十四五”医药工业发展规划明确指出，1）新型疫苗研发和产业化能力建设。紧跟疫苗技术发展趋势，基于应对新发、突发传染病需求，支持建设新型病毒载体疫苗、脱氧核糖核酸（DNA）疫苗、信使核糖核酸（mRNA）疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化；2）提高疫苗供应链保障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。因此，我们看好未来5-10年内mRNA及上游供应链的投资机会。 多款国产mRNA新冠疫苗持续推进，商业化生产放量在即 近日，连续3款国产mRNA新冠疫苗发布最新动态。mRNA疫苗上游供应链迎来发展机遇期。 4月4日，康希诺生物在港交所公告， 集团开发的新型冠状病毒mRNA疫苗已获得国家药品监督管理局药物临床试验批件。临床前研究结果显示，该款疫苗可以诱导出针对多种世界卫生组织认定的重要变异株（包括当前流行株）的高滴度的中和抗体，与以原型株为基础开发的现有新冠疫苗相比广谱性更强，可以更有效地保护机体免受现有变异株的感染。 4月3日，石药集团发布公告，宣布其新冠mRNA疫苗SYS6006的临床试验申请已经获得NMPA批准，可以开展于中国的临床研究。根据公告信息，SYS6006为针对新冠病毒变异株的mRNA疫苗，对Omicron、Delta在内的当前主要突变株都具有良好的保护效力。此外，SYS6006的稳定性好，可以再2-8℃长期保存。 4月3日，据报道斯微生物正在加速研发新冠mRNA迭代疫苗，目前已向国家药监局递交了纸质申请，开展临床试验，争取早日获批上市。 产能方面，斯微生物已经在上海周浦和奉贤建成现代化生产工厂，可实现4亿剂/年。 看好mRNA上游供应链 mRNA上游原材料主要包括DNA质粒、酶、脂质以及分离纯化材料等。 随着国产mRNA疫苗研发进度的不断推进，对上游供应链的需求将大幅增加，看好mRNA疫苗及其上游供应链的投资机会。 酶：赛默飞、诺唯赞、近岸蛋白、兆维科技、吉玛基因等。 DNA质粒：金斯瑞生物科技、药明康德等。 脂质及PEG：键凯科技、艾伟拓、威尔药业等。 过滤、分离和纯化：丹纳赫、蓝晓科技、纳微科技、科百特、乐纯生物、赛分科技等。 装备设备：森松国际、东富龙、楚天科技等。 质控仪器：丹纳赫、赛默飞等。 图表1：mRNA疫苗上游供应链产业图谱 mRNA生产工艺：递送体系和修饰是关键 mRNA疫苗的生产流程大致可以分为以下三个阶段： 1）DNA原液的制备：质粒DNA扩增通常采用大肠杆菌发酵来扩增。 从菌种复苏开始，质粒DNA的生产主要经过发酵培养、收获澄清、精制纯化、线性化、分装储存等步骤。 2）mRNA原液制备：这一阶段主要是通过体外转录技术（In Vitro Transcription，IVT）以上一阶段的线性DNA为模板制备mRNA。主要工艺环节包括将线性化质粒DNA转录为mRN、化学修饰（包含5'端加帽结构（Cap）和3'-polyA加尾结构）、分离纯化、mRNA原液分装冻存。 3）mRNA制剂制备：关键的制剂技术突破解决了mRNA的成药性问题。mRNA制剂的主要工艺环节包括mRNA的包封/装载、复合物纯化、除菌过滤、无菌灌装等：其中，包封/装载工艺的基础是递送系统的设计开发。 此外，质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。 第一步：DNA原液的制备 首先，需要提取SARS-CoV-2刺突蛋白的DNA序列，然后构建带有该序列DNA质粒。其次，通过电穿孔的方法将环状DNA质粒引入大肠杆菌，随后将其加入到大量有助于大肠杆菌生存与繁殖的营养液中。大肠杆菌每20分钟繁殖一代，在短短四天内就可以生产出数万亿的DNA环。然后，将溶液进行过滤与排干，这一步可以杀灭细菌并除去杂质。最后，用酶将DNA环切成长链。至此，第一步DNA原液的制备完成，该步骤大约用时17天。具体过程是： 1）从冷库中提取DNA。从主细胞库中提取带有病毒DNA的质粒，随后被保存在-150摄氏度的小实验瓶中； 2）将质粒导入大肠杆菌。运用电穿孔的方法将质粒注入大肠杆菌内，通常一小瓶装满质粒的实验瓶能够用来生产5000万剂疫苗； 3）发酵繁殖。含有质粒的大肠杆菌会被转移到300升的营养液中，并存放四天。在此期间，每20分钟大肠杆菌就会繁殖一次，并且复制数以万亿个DNA质粒。 4）采集并净化。在经历了四天的发酵后，研究人员将注入一种化学物质来分解大肠杆菌的细胞墙，随后会净化混合物，并且最终提取到仅留的质粒； 5）质量检测。被提取出来的质粒进行质量检测，以确保生产出来的的质粒的病毒基因序列并未出现变异，并且能够被用于生产疫苗； 6）切割质粒。通过质量检测的质粒会被切割，技术人员将会在混合物里面加入一种为酶，这种酶可以把病毒基因从环状切割成直线段； 7）净化DNA。这一步是对混合物进行净化，滤出任何残留的细菌或质粒片段，最终生产结出一升的纯净病毒DNA； 8）包装与运输。在运输前每瓶DNA都会被冷冻、装袋、密封，并且在运输过程中随时监视温度。 图表2：DNA原液的制备 第二步：mRNA原液的制备 首先，将上一步得到的DNA原液与核苷酸和酶进行混合，RNA聚合酶就会将DNA转录为mRNA，这一过程就是体外转录。最后，将得到的mRNA溶液进行过滤和纯化，除去残留的DNA、酶和其他杂质。至此，mRNA原液制备完成，该步骤大约用时16天。具体过程是： 1）混合。辉瑞在马萨诸塞州安多弗的生产工厂平均每天可以解冻5瓶DNA原液，并且将核苷酸和酶进行混合； 2）体外转录和修饰。数小时内，RNA聚合酶将DNA模板转录为mRNA，这一过程是体外转录；修饰包括5’端加帽、3’端加Poly(A)尾、去磷酸化等步骤，mRNA的修饰非常重要，设计良好的mRNA修饰结构有助于提高其稳定性和翻译效率、延长半衰期、降低免疫原性等； 3）过滤和纯化。生产出来的原液会被移到一个储罐里进行过滤，从而去除无用的DNA、酶以及其他混杂物质； 4）mRNA检测。过滤后的mRNA需要被反复测试，从而确保精度以及基因序列的准确性。最终能生产出来10袋16升的mRNA，每袋可用来生产75万剂疫苗； 5）冷藏。将mRNA保存在零下20度，需要时再解冻。每袋mRNA能制造约60万瓶/360万剂的疫苗。 图表3：mRNA原液的制备 第三步：mRNA制剂制备 mRNA包封/装载：为了保证mRNA的稳定性和高递送效率，需要用脂质体纳米粒将其包裹起来。由于脂质体带正电，mRNA带负电，二者可以通过异种电荷间的相互作用力吸引在一起，从而完成包封。接着将其进行过滤，除去多余的脂质以及酒精等杂质，最后得到被脂质体包封好的mRNA。 至此，包封好的mRNA疫苗的原液基本制备完成，该步骤大约用时12天。 LNPs的自组装是由动力学和热力学之间的持续竞争所驱动的，使其成为高度流动和动态的系统。脂质纳米粒制备方法主要有薄膜水化法、挤出法、均质法等。但目前最适合的技术还是采用微流控混合技术来制备核酸脂质纳米粒，该方法相对简便快速，条件温和，同时容易实现生产放大。微流控法主要有两种类型，一种是Y型，主要利用层流；另一种是T型，主要利用湍流。将脂质和mRNA分别溶解在乙醇和水相中，然后利用纳米药物制备系统推动两相溶液通过特制芯片通道，从而完成纳米粒子的制备。 图表4：脂质体的包封 灌装与检验：需要对疫苗原液进行检测，从而确保不含任何污染性微生物，并检测纯度和效价。通过检验后疫苗就可以上市销售，该步骤大约用时19天。具体的过程是：1）疫苗瓶的清洗和高温消毒；2）疫苗瓶的质控。流水线上配有13部高速摄像机，每一个疫苗瓶都会被拍超过100张照片，任何出现裂缝、碎片或者其他质量问题的疫苗瓶都会被迅速踢出生产线；3）灌装。灌装机器给每一个疫苗瓶注射0.45毫升的疫苗原液，生产线每分钟能灌装行575瓶；4）打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗在经过检查后会被贴上标签，然后打包进外包装盒。所有成品都要再冷冻数天，降温到零下70度。与此同时，该批次的疫苗要被送去做检测；5）运输。测试合格的疫苗才可以被运输，包装盒内装有温度计，从而实时监测运输途中的温度是否达标。 图表5：灌装与检验 配套：关键质量控制 质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。在此过程中，主要使用毛细管电泳、液相色谱、液相色谱串联质谱系统以及冷冻电镜等仪器对DNA转录模板、mRNA和mRNA-LNP制剂进行多种检测。 mRNA的IVT的DNA模板是线性化的质粒，通过毛细管电泳或液相色谱法来判断质粒的质量，纯度和杂质残留等，可帮助决定是否需要进一步纯化。 确保体外转录IVT后的mRNA完整性和产物纯度，通过毛细管电泳和高效液相色谱法来检测纯度，DNA模板的残留和mRNA碎片。 5’加帽和3’PolyA修饰可以增强RNA本身的稳定性，液相色谱串联质谱方法可以作为mRNA加帽率和PolyA尾的长度的质控手段。 用液相色谱法测定包装前后脂质种类的鉴定和含量、测定包封率，对纳米颗粒粒径分散系数，Zeta电位的进行分析。 LNP递送系统和m