医药行业创新药周报：TSLP/FcRn自免新药获批，关注国内布局

www.hczq.com@2021华创版权所有华创证券医药团队创新药周报20211219：TSLP/FcRn自免新药获批，关注国内布局 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 nMmRoQuMrOuMoNyRtOvMqM9PdN7NpNpPnPoPfQnMoMeRpNqQ7NrQrRwMpMnOvPoMpO此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3资料来源：Pharmacompass，康诺亚招股书，华创证券自身免疫病由机体免疫系统攻击自身健康组织所导致，全球发病率接近4%，涉及80余种疾病类型，患者群体庞大。自免疾病是仅次于肿瘤的第二大领治疗领域，2020年全球销售额TOP100药品中自免领域药物数目和销售总额均位列第二位。全球自身免疫疾病药物市场规模预计将于2030年增加至1,638亿美元。中国自免疾病患者基数大，诊疗模式不断完善，药物市场规模将快速增长，预计将于2030年达到241亿美元。自免领域市场巨大，仅次于肿瘤┃2020全球销售额TOP100各领域药品占比肿瘤, 32.3%自免及炎症, 26.4%抗感染, 15.7%代谢, 9.1%心血管, 4.2%眼科, 3.2%精神神经, 1.5%其他, 7.6%┃2020全球销售额TOP100各领域药品占比1,246 1,294 1,339 1,368 1,390 1,408 1,445 1,495 1,561 1,638 0%1%2%3%4%5%6%02004006008001,0001,2001,4001,6001,8002021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E全球自免药物市场规模（亿美元）yoy（右轴） 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4资料来源：MinyoungHer, et al., Alterations in immune function with biologic therapies for autoimmune disease, 华创证券TNFα抑制剂推动自免疾病治疗进入生物药时代。2002年上市的阿达木单抗，迄今已获批16个适应症，峰值销售200亿美元。白介素类抗体将自免生物药市场进一步拓宽，靶向IL-1β、IL-12/23、IL-6、IL-17。继类风关后，银屑病、炎症性肠病等自免市场崛起。多种白介素及信号通路在各自免疾病中扮演的角色及重要程度不同，例如特异性皮炎发病认为主要与Th2下游的IL-4/IL-13通路有关；位于信号通路上游的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是皮肤表皮与先天性、适应性免疫激活相互作用的关键因子。由于机制研究更为深入和准确，这些新靶点药物已在临床中的确取得了相较于上一代抗体药更优异的疗效。在靶点的迭代过程中，新一代靶点的突破为自免疾病带来疗效提升的同时，也带来了新一阶段的市场机会，包括IL-4R、TSLP、FcRN等。自免药物靶点进入新阶段┃自免新靶点进展 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。5资料来源：安进官网，华创证券2021年12月17日，安进与阿斯利康宣布，FDA批准其TSLP抗体Tezepelumab上市，用于治疗没有生物标志物限制的重度哮喘。Tezepelumab是全球首款获批上市的靶向TSLP的人源化单克隆抗体，可阻断TSLP对下游炎症信号通路的激活，从而缓解过度活化的免疫反应。哮喘是一种上皮驱动的疾病：呼吸道上皮是病毒、过敏原、污染物和其他环境损伤的第一个接触点，是过度反应性免疫应答的关键来源。这种免疫反应会导致炎症增加，引发持续的哮喘症状，并进一步恶化。严重哮喘的治疗仍存在大量未满足的医疗需求：40%-60%的患者开始接受生物药治疗后至少疾病恶化1次；50%的患者有多种炎症驱动因素；50%-60%的患者基线嗜酸性粒细胞（EOS）小于300，该类型患者生物制剂的疗效较差。首款TSLP抗体获FDA批准┃严重哮喘存在大量未满足临床需求 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6资料来源：Gilda Varricchiet al., Thymic Stromal Lymphopoietin isoforms, inflammatory Disorders, and Cancer，CorradoPelaiaet al., Tezepelumab: A Potential New Biological Therapy for Severe Refractory Asthma，华创证券TSLP是一种重要的上皮细胞源性细胞因子，在多种炎症级联反应的上游产生，并介导多种过敏性疾病中过度激活的免疫应答，已被证实在II型免疫反应中发挥重要作用。TSLP通过与其特异性受体TSLP受体（TSLPR）和IL-7Rα形成复合物来启动促炎信号传导，在哮喘等免疫和超敏反应介导的疾病中发挥重要作用。重度哮喘分为嗜酸性和非嗜酸性两种表型，其中非嗜酸性表型占比40%。非嗜酸性的重度哮喘患者嗜酸性粒细胞数目少且生物标记物IgE表达量低，导致目前已上市治疗II型过敏性疾病的药物疗效有限。靶向更上游的TSLP，有望拓展治疗多种表型的炎症。位于信号通路上游，TSLP有望突破多种自免疾病┃TSLP介导多个促炎信号通路转导┃TSLP在信号通路上游介导哮喘发生机制 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。7资料来源：阿斯利康官网，Andrew Menzies-Gowet al., Tezepelumab in Adults and Adolescentswith Severe, Uncontrolled Asthma，华创证券Tezepelumab的获批基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验NAVIGATOR的积极数据。重度哮喘患者（12-80岁）随机分 配 至Tezepelumab治 疗 组（每4周 皮 下 注 射210mg）或 安 慰 剂 组，共 治 疗52周。主 要 终 点 是52周 期 间 年 化 哮 喘 恶 化 率（AAER,AnnualizedRateofAsthmaExacerbations）。次要终点包括1秒内用力呼气量（FEV1）等指标。临床研究结果表明，对于成人及青少年重度哮喘患者，不论其基线嗜酸性粒细胞（EOS）计数如何，Tezepelumab均可显著降低AAER，并提高患者呼气量。Tezepelumab治疗重度哮喘患者疗效显著┃Tezepelumab治疗重度哮喘患者III期临床AAER数据┃Tezepelumab治疗重度哮喘患者III期临床FEV数据 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。8国内已经有3款TSLP抗体申报临床，分别为康诺亚的CM326、恒瑞医药的SHR-1905、和铂医药/科伦博泰的HBM9378。康诺亚的CM326为国内首款进入临床研究的TSLP单抗。临床前研究表明，CM326在抑制TSLP诱导的细胞增殖、抑制JAK/STAT信号通路活化以及抑制Th2通路诱导的细胞因子释放方面，活性分别是Tezepelumab类似物的6倍、20倍和5倍，具有优效潜力。CM326已在健康志愿者I期临床研究中获得积极的试验结果，并先后获得开展针对哮喘和中重度特应性皮炎适应症的临床试验许可，该产品即将开展II期临床试验。今年11月康诺亚授权石药CM326在中重度哮喘和COPD等呼吸系统疾病的独家开发及商业化许可。国内多家药企布局TSLP，康诺亚进度领先资料来源：康诺亚官网，华创证券┃CM326和Tezepelumab类似物抑制活性对比 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。9资料来源：中国免疫学会神经免疫分会《中国重症肌无力诊疗指南》（2020版），和铂医药官网，华创证券2021年12月17日，Argenx宣布FDA批准VYVGART™(efgartigimodalfa-fcab)上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的成人全身性重症肌无力(gMG)，是全球首款FcRn（neonatalFcreceptor）靶向药物。2021年1月，再鼎医药与Argenx达成协议，获得在大中华区独家开发和商业化efgartigimod的权利。重症肌无力是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白４（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。重症肌无力全球患病率为150-250/百万人，预估年发病率为4-10/百万人。我国MG发病率与为0.68/十万人，约有20万患者。MG患者的一线疗法仍为类固醇，长期使用副作用严重。MG的治疗扔存在大量未满足的临床需求。首款FcRn靶向药物获FDA批准┃重症肌无力发病机制┃重症肌无力的治疗存在大量未满足的临床需求 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。10资料来源：中国免疫学会神经免疫分会《中国重症肌无力诊疗指南》（2020版），Derry c Roopenianet al., FcRn: The neonatal Fc receptor comes of age,Argenx官网，华创证券根据《中国重症肌无力诊疗指南》（2020版），MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂（对症治疗）、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。FcRn靶向药物为重症肌无力带来了新的治疗策略。研究表明，FcRn在胎儿及新生儿时期的免疫球蛋白从母体转运至新生儿的过程中发挥至关重要的作用，帮助IgG进入新生儿循环系统以产生被动免疫，降低早期感染风险。随着研究深入，发现FcRn可在整个生命过程中持续表达，并广泛分布于各组织细胞。FcRn能同时结合IgG和白蛋白，保护单体IgG和白蛋白免受溶酶体途径降解，促进再循环利用，在阻止IgG的降解过程中起着关键作用。开发药物来抑制内源性FcRn与IgG的结合，从而治疗由自身抗体驱动的自身免疫性疾病。Efgartigimod是人源化的IgG1型抗体片段，可与FcRn结合，从而导致循环中致病性的AChR、MuSK、LRP4等自身抗体水平降低。FcRn是调控IgG降解的关键受体┃治疗肌无力的常见药物┃Efgartigimod作用机制 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。11资料来源：Argenx官网，华创证券Efgartigimod获批是基于全球III期ADAPT试验的积极结果。该试验入组了167名gMG患者，按1:1比例随机分配至Efgartigimod治疗组（Q4W）和安慰剂组。试验的主要终点是重症肌无力日常生活（MG-ADL）评分：AChR抗体阳性患者在第一个治疗周期的第4周出现首次降低（≥2分），且持续4周以上。该研究达到了