银河：2016新前沿论坛之五会议纪要

在单抗药物行业内，投资人如何能发现热点？以技术为导向团队在研发进程中市场化的时间点是什么样的？在中国如何发现以及研发创新的生物药物？带着这些问题进行探讨。一、小分子药物与大分子药物的区别小分子药物要求一致性，大分子药物要求相似性。因为小分子药物是合成的，大分子药物是细胞组装的，在生产过程中被一系统物理、化学因子的影响，要求相似性。一个批次中，分子之间也是不同的，在生产过程中氧化、还原程度的不同，所以大分子都有微乎其微的差异，所以要求相似性。大分子对于酶系统很敏感，单克隆抗体和重组蛋白是不能吃的，吃就将大分子药物（蛋白质）消化降解了。运输过程中对光照、温度、运输过程中的撞击都对大分子药物有影响。小分子药物可以口服，但是毒性高，靶向性差，因为小分子药物研究很久了，目前再找到有效的、低毒的小分子药物非常困难。 单抗药物研制对药物可控的相似性很重要。单克隆抗体150KD的大分子，用最先进的仪器检测，也只研究到10%-15%，而85%是未知的，只有将抗体作用到人身上，才能检测到抗体是否有免疫原性。人群的免疫系统差异很大，有的人吃花生的会过敏晕倒，有的人则不会。由于对抗原的敏感度不同，单抗药物需要考虑的就是免疫毒性。做单克隆抗体的仿制药时间节点就是要进入I期和III期。就算某个单抗药物已经上市20年了，用了新的宿主细胞，已经百分之百得到单克隆抗体了，还是必须要做临床试验，得到药物疗效的相似性才行。因为有很多的药物特点是未知的，有450个氨基酸的氧化还原情况是未知的。在行业内做单克隆抗体就制定了很多的标准，药效的相似性是否非常接近，厂房、技术的变更是否可以比较、，生产过程、原料是否严格的检测控制以及未来市场走向是什么。二、单抗药物发展历程与遇到的问题单克隆抗体到今天已经研制第五代了。最早是鼠抗，然后是人鼠嵌合抗体，然后是人源化单抗，再是人的抗体，到目前已经是全人单抗。对于人的免疫系统对抗原反应产生抗体的过程看，全人单抗也是远远不够的。哺乳动物系统产生抗体的过程的速度与多样性，尤其是在治疗癌症过程中的研究是越来越深刻了。Kymab单抗药物的优势是拥有完整（100%）的人抗体可变区的基因组，但保留了小鼠抗体的恒定区。用这个药物生产系统可以用于已上市的31个靶点，可以研制出新的单抗药。期望第一，可以通过针对相同靶点但适应症不同的药物。第二，把药物剂量降低到最低点。 单抗药物研究已有30年，面临许多问题。1、免疫原性，前面已经讲过。 2、成本很高。单抗隆抗体药物疗效很好，像自身免疫疾病、银屑病等，注射抗体药物后都可得到有效治疗。这些年来，风湿性关节炎、自身免疫疾病等疾病治疗问题不大。问题最大的还是癌症，不论抗肿瘤药物药效如何好，最多延长人的寿命6-8个月。中国治疗肿瘤费用支付方式与国外不同，导致医疗成本很高。 3、需要不断去优化上游、下游生产环节，就是为了降低成本。 4、要增强药物的活力，降低用药剂量。比如单抗药物用药剂量都达到注射一次1.2克蛋白质，就像打牛奶一样。以前小分子药物用药剂量是微克和毫克级别的，现在的单抗药物达到克的水平，这么大的量无法保证蛋白质的纯度，容易导致过敏反应。 5、要增长药物的半衰期。一个治疗骨癌的单抗药一年打两针，但是大部分抗体的半衰期是两个星期，能否增长至两个月、四个月。好消息是检验点免疫治疗（checkpoint antibody）出现后，2014、2015年PD-1、PD-L1、CTLA-4等靶点的免疫治疗使黑色素瘤的治疗得到极大的提高，如美国前总统卡特的脑部黑色素瘤用此方法治疗后，已经生存4年了。 抗体经历了起起伏伏，1986年到2016年整整30年，这个过程中许多病人无法治疗而死，早期的鼠抗是无法有效治疗的。安进公司的Removab与Blinatumomab抗体药，就像生物导弹一样，在导弹上接了个弹头，将小分子药物送到肿瘤细胞上。随着科技的进步，抗体的滴度也在提高，现在已由原来的0.5克，提高到10克，将成本降低。现在已经不再用不锈钢罐子来生产抗体，而是用塑料袋子来生产抗体。方便生产而且避免污染。我国在一百多年前就已经开始了对肿瘤的研究，肿瘤细胞的产生是因为细胞的分裂，在复制过程中，分裂无法控制的细胞成为肿瘤，人体的免疫系统可以自动的检测到这些突变的细胞并且杀死。这就是免疫系统组成的T细胞、B细胞和巨噬细胞。一个正常人的细胞总量在10万亿到70万亿，没有患肿瘤的原因是免疫系统起作用。1960年Australianvirologist获得诺贝尔奖是由于其提出了免疫逃逸与免疫监视的理论。确立了免疫系统在肿瘤治疗中的重要作用。三、中国生物药研发思路 肿瘤治疗的思路的探讨。抗肿瘤药物是分子量从小到大，是从小分子药物到大分子药物，再到细胞治疗。治疗机制，从复杂到简单。小分子药物的治疗途径很复杂，而细胞治疗用免疫细胞杀死肿瘤细胞的原理相对简单。从左边到右边，治疗效果越来越好，大分子的靶向治疗比小分子的要好很多，但是问题是肿瘤细胞靶点会变化，所以最根本的治疗方式是调动体内的免疫系统将肿瘤细胞杀死，所以最后将细胞治疗与免疫治疗的单抗药物联合使用才能有效治疗肿瘤。 生物仿制药未来发展趋势。过去投资人疯狂的投资生物仿制药，今天行业已经变了，一是由于成本太高，二是国家食品药物评审中心的报批政策已经变了。现在做生物仿制药仿制的非常好可以免去II期临床，I期与III期必须与原药比较，嘉和生物一个生物仿制药的预算达到两个亿，如果有这个钱不是做PD-1会更好，是新药而且药效显著。不管是生物仿制药还是单抗药需要考虑的关键点就是三个，质量、速度、成本。生物仿制药需要提高速度，降低成本。现在卫生部与国外医药公司在谈判小分子药物在中国降价的问题。国外的医药公司要求中国医药公司也同样降价。现在贝达药业已经降价60%。从今年开始大分子药物也开始降价，如果原研药公司能降价50%，国内做仿制药的公司能否降价，这些都是问题。一个公司要发展的好，最重要的是产品挣钱，只有一个产品的 公司风险很大，所以要有多个产品，并且前赴后继才行。将来的市场会是什么样？第一个是单抗仿制药，是一个竞争非常大的领域。在制药领域就是一定要有充足的资金支持，然后做靶点一致但是结构全新的药物。最后才是做完全的新靶点新结构的药物。四、嘉和生物嘉和生物的战略合作模式。先把团队建设好，风险控制好，从仿制药进入到新药领域里来。通过合作多赢，通过与行业领军合作，最大化利用自身条件，如厂房、生产线等。有5个合作的例子如下，第一个是IL-6，它有四个适应症，如伴有TNF-α升高的适应症都能治，一个人两个月要用10-15毫克，这个药与Bird Rock合作，非常成功。第二个是与韩国的BionCND公司合作，帮助嘉和生物将药物推向全球市场。第三个与Crow Bio合作研制的PD-1单抗药，今年年底到明年春天将拿到临床批件。第四个是与ImmuOnco公司合作的CAR-NK的合作，用于药物的产业化。第五个是与Epimabs公司合作研制双靶点抗体药物。嘉和生物在生产工艺上也不断创新，单抗药物的滴度是每升10-15克，把成本降下来，质量相似，就可以与国外公司竞争。未来嘉和生物的厂房也是高性价比、多药物生产线设计的，而且用非常少的人，避免污染。沃森生物在昆明，投机嘉和的厂房在玉溪，有两个车间，各生产两个单抗药，所以目前有四个单抗药物。 嘉和生物的简介。公司创立于2007年12月，2013年被收购，成为沃森“大生物产业”的重要一员，现拥有140多位员工，7项IND，三个产品正在进行临床试验，包括一个即将开展国内III期，一个即将完成韩国I期，一个即将完成国内I期6000多平方米的cGMP临床样品生产基地、研发中心、质量/分析中心，多次通过第三方现场核查，有资质为国内以及韩国、澳大利亚等国际临床试验生产样品的资质符合cGMP标准的商业化生产基地正在建设中，其中一期工程已于2016年开始运营2015年获得融资：首轮融资5亿元，投后估值19亿元；后续还将获得融资4亿元，投后估值23亿元。目前有6个临床批件，9条生产线，包括PD-1、IL-6、HER2/3等靶点的单抗药，后面还将有9条生产线，进行细胞治疗、双靶点治疗等一系列。上海嘉和为研发中心，未来嘉和考虑的是创新，是新靶点药物，靶点是巨噬细胞起作用。所以在单克隆抗体药物研制这个领域，中国的研究与世界先进水平是相似的。 问答部分：1.国内按照新药报批和按照生物仿制药报批的哪个会是未来发展的方向？答：制定生物仿制药的指导原则时，最终的版本大部分与国际相同，但有些不一样，就是对提供国内企业一个通路，如果按照生物仿制药报批走不通的话，可以按照新药报批。新药和仿制药的区别是，仿制药的速度快，美国要求指纹相似性，最好还是要有临床相似性。如果相似性做不出来，可以按照新药做I期、II期、III期。如果仿制药做完I期，可以跳过II期，直接做III期。但是面临的问题是仿制药到III期如果不相似怎么办。如果药效很好，就是不像怎么办，所以风险就在这，我国的创新在于给企业两条路可以选，根据不同企业不同药物的药效自己决定。