银河：2016新前沿论坛之六会议纪要

一、中国管制环境的变化中国管制环境变化是顺应全球变化而做出的反应。因此，应从中美区别分析。区别产生了机会，利用区别是企业的制胜之道。从新药发行角度看，两者社会组织结构完全不同。1.中国vs美国：基础研究比较基础研究方面，两国政府对于原研药的基础研究都有很大支持力度。但是区别在于：1.美国的拨款是通过国立卫生研究院(NIH)和国立癌症研究院(NCI)，它们不仅是科研院所，且有拨款功能；而中国的中科院、医科院、军科院等都没有拨款功能，拨款功能属于发改委、科技部等，不属于科研机构。2.从学术机构角度看，美国的私立非营利机构在科研中起到很大作用，而中国几乎都是公立机构，私立机构几乎不起到任何作用；3.美国的NGO如盖茨基金会等，给予基础研究很大支持，中国的NGO所起作用与美国相比微不足道；4.从业界所做贡献看美国更大，例如在没有重大新药创制计划之前，中国全国所有企业的R&D投资加在一起跟辉瑞一家的差不多。这些结构区别与两国的管制架构相符合，从源头即基础实验室阶段就体现出两国之间存在很大区别。 2. 中国vs美国：临床比较到了临床阶段，美国搞临床起步早、经验丰富。奠定美国现行管制制度的法律是1962年药品法修正案，提出新药申请上市前需要证明其不仅是安全的，而且是有效的。70年代末人们才知道随机双盲对照试验是可靠的方法，此后逐渐形成今天的管制手段。此前，19世纪初时仅要求安全性，因为当时假药吃死了很多人；没想到到了20世纪30-50年代，有的公司用面粉生产药片，安全无害，且对某些人有奇效（安慰剂效应），赚了很多钱。美国曾经有种疗法治疗贲门反酸，这是由迷走神经紊乱造成的，疗法是插胃管进去烧灼迷走神经周围，这一疗法效果在80%以上。后来有美国医生做了一个双盲试验，只插胃管不烧灼，结果也是一样有效。另一个例子是伟哥的临床试验是随机双盲对照平行试验，安慰剂有效率68%。治疗组为80%+。这说明任何看起来非常有效的疗法，如果没有经过随机双盲试验的验证，就根本无法证明到底是药物真的有效，还是只是人体做出的反应。中国在临床试验设计阶段与美国有经验上的差距。由于美国起步早，现在美国大型医院的大牌医生就有较高的试验设计能力，能设计出高质量的方案。而中国的三甲医院医生原创能力则较低，需要参考很多网络资料，这是二者经验上的差距。在体系不健全的情况下，中国搞创新药存在一定难度。但中国在临床试验方面也有其优势——大量病人资源，即从事临床试验的“原材料”丰富。美国人口少，导致一期临床试验需要经常三年才做完，中国只需3-6个月。以大型医院MD Anderson为例，92%的病人都在各种临床试验方案里，“闲杂”病人只有8%。例如曾在MD Anderson做临床试验，写了“治疗非贫血性疲劳”的方案设计，由MD Anderson作为牵头单位，结果两年都没有入组一个病人。结论：如能由有经验的美国和有“原材料”的中国合作，则成本低、见效快，是最好的选择。美国的临床试验机构不需要GCP认证，但会有严格的随机稽查。对临床试验的质量保证是企业的责任，但是上报后会有稽查入组最多和问题最多的医院，而且是不通知、随时上门的检查。稽查非常严格，每一处时间长达一星期，稽查 人员穷追不舍，比如会查到南非的矿井之下，一定要查出当初入组的病人到底是谁，防止伪造病人的情况。中国有GCP认证，只能在国家认证的机构做临床试验。然而，在722大检查中被撤回的80%也属于这些已通过认证的机构，这说明认证意义不大。应将保证临床质量的责任归于企业，国家负责监管稽查，则可大大加快我国临床试验进程。我国的722大检查中学习了不少美国先进成功经验，因此经历过检查的单位可以说迅速将质量提升至欧美水平（不过也撤回了80%以上）。3. 中国vs美国：申报系统差别批准速度方面，美国总体比中国迅速很多。美国：IND容易，提交申请后一个月内不被拒绝即可自然开展；但NDA非常困难，一期拿到NDA的成功率为8%-12%（不同阶段有区别）。中国：NDA成功率80%-90%（部分由于中国仿制药多，不可比）；但拿到临床批文困难，甚至好几年批不下来。不过，中国自去年722后进度加快，小分子创新药有创纪录4个月拿到批文，一改过去一年半到两年的状况，这是非常好的进步，但是仍有进步空间。审评供给差距大：此外，我国公共服务提供不足，市场对于审评服务的需求巨大。习李上台后在此方面改革迅速，审评人员增加了过去的三倍，目前是原有人数的四倍。不过，目前仍与美国差别很大，美国有审评人员3000人，中国在去年之前只有100+人。绿色通道方面：两个国家都有绿色通道，美国为分类分级的绿色通道，最快的类型为“突破性创新药通道”，从递送到批复完毕最快共需要4天（一种肿瘤药）。而中国则缓慢很多，针对爆发性传染病疫苗曾有较快的记录。孤儿药方面，美国去年批准的药几乎一半为孤儿药。而中国对孤儿药没有严格定义，因为中国人口多、孤儿药人群太大，标准难以拿捏。如果定义了孤儿药，在审批、加快上市、费用减免等方面都需要配套政策。4.利用中美区别，制定合理策略可以看到，在美国批上临床很快，中国NDA不慢；美国需要做两个关键性临床研究，中国只需要一个，这给我们以想象空间，即早期临床在美国做合适，晚期在中国比较合适。因此，合理策略为：如果是新药研发，临床试验应该中美同步，或在澳大利亚白人等中转地区做，目的是达到美国的突破性创新药/孤儿药标准，尽快批准二期临床（eg.肝癌药品在美国是孤儿药，可在美国利用孤儿药拿到二期临床有条件批准，晚期回到上海做）。此外，台湾与大陆签署4+4协议，大陆认可台湾四家医院的临床试验；而台湾认可美国的临床批准。因此可在美国获得临床批准，则台湾一月之内就能收治病人，这是一个难得的加速平台。高效的新药开发过程安排：原研阶段：美国，甚至可以去欧美收购新药/半成品（做到动物实验的、最好是有临床数据的）——事实上，很多中国上市公司也正在这样做。临床前阶段：中美皆可。因为中国有药明康德、睿智化学等，质量非常好，而成本逐渐在向美国靠拢。临床试验：中美联合。临床申请为中美同步，早期全球哪里快去哪里，中晚期 带入中国，则入组速度快，成本大幅度降低。生产：中国，因为地方政府经常会提供生产基地方面支持。中国自722之后发生的变化，实际上是顺应全球药物研发一体化的要求。ICH（国际协调委员会）能让欧共体、美国、日本的管制机构坐在一起制定统一的审批标准。而中国的许多举动正在快速向其靠拢。原研能力也正在上升。或许有一天，中国会主动加入其中（短期内受原研能力约束，加入获益不大）。5.申报生物类似物还是新药？国家出台了生物类似物指导原则，越来越多的企业预备仿制抗体等生物类似物。此事在中国需三思而后行，因为作为生物类似物还是新药申报，在时间、结果上差别巨大。我国投资力度达不到国际标准。以韩国三星为例，它建成目前的国际水平生物药团队，花费20亿美元，其中10亿美元建生产线，10亿美元做国际临床试验，将被仿的原研药公司生产所有批次都买了一遍，全都做了一次对照。此后三星在国际市场再做临床试验，成功率就非常高，以此打入了欧美市场。然而，我国的单一投资没有能达到这样的水平，投资力度、人员资质、经验都与国际一流水平有差距。在中国申报生物类似物投资高、回报少。认为生物类似物成本低的观点是出于两个原因：1.不需要做II期临床，只需要I期及III期，认为能够节省例数、节约时间；2.认为可以利用生物类似物多指征的特点，做完一个容易被批准的指征后自动外推到其他已经批过的指征而不用再做临床试验。但是这两点在中国都难以实现，原因如下：我国对生物类似物的要求非常高，给生物类似物下了一个技术性定义：三期临床时，仿品要跟原研药高保真，临床有效差异不能超过14%。这意味着三期临床至少要700例以上头对头的比较。而700例意味着不考虑临床试验成本，仅仅买原研产品就需要两亿人民币。多指征的游戏在中国玩不转：海外生物原研药在进入中国市场时只批准1~2个指征，跨不了太多指征。而生物类似物在美国、欧共体等地可以批准十几个，非常合算。除以上两原因导致在中国申报生物类似物投资高、回报低之外，医保报销困难也是问题之一，大多数欧美国家一经审批马上可以报销，但是在中国想进入医保需要很长时间。因此，在中国做生物类似物的公司，如果打中国市场，回报在哪里？欧美市场对生产线有cGMP要求,如果进不了欧美市场，何时能收回成本呢？反之，如果作为创新药申报，成功率高且例数少：市场调查显示，由于国情所致，虽然国外有许多好药且有些已经陆续进入中国，但是由于我国报销和人民支付能力的限制，一线用药、新药在我国适用人群中使用率很低，甚至有些不到10%。大多数适用人群还在使用传统的化药、老药（沿高铁线新药使用率高，远离高铁线使用率降低）。如果以创新药申报，并用数据证明80%~90%都还在使用传统化药，则根据我国法律法规要求，要选择“最常用的”治疗手段进行对照，即与老药、化药进行对照，成功率就会非常高。在三期临床阶段做优效研究，只需要200多例。 企业需考虑中外市场的不对称性才能减少风险。如果注意到我国对于大分子药的批件，会发现批件把做新药和生物类似物怎么走都予以列示，让企业自行选择。在中国的环境下，考虑到管制与治疗背景与欧美的差别，走新药在中国也许能赚到钱，走生物类似物则难以回收成本。一家企业需要充分理解全球市场与中国市场的不对称性，才值得投资者考虑。如果只考虑中国市场则很危险。 二、CRO现状及发展从全球范围看，CRO中规模比较大的几类为：临床CRO(Contract Clinical Operation)、委托销售CRO(Contract Sales Operation)、委托加工CRO(Contract Manufacturing Operation)。欧美出现CRO是出于提高效率的考虑。CRO能将固定成本变成可变成本，例如以我公司为例，600人同时承担临床试验78个，一般企业根本做不到。专业性导致CRO单位成本比较低，带来的规模经济效应非常明显。且人员灵活可变，不会因项目失败而解散，具备更合理的管理架构。中国CRO除了效率优势还具备经验优势。一个现象是，中国临床CRO的PE高于药厂；美国临床CRO的PE低于药厂（美国最大CRO昆泰为22倍PE，中国CRO一般在80-120倍PE）。出现区别的原因在于核心竞争力的不同。中国核心竞争力在CRO，例如方恩医药于07年底成立，08年开始招人，到目前为止，公司参与的1.1类新药，一二三期和注册共71个，而我国没有任何一个单个企业能做这么多创新药。因此，CRO在设计、报批、执行、质量管理等方面能力经验都超过任何一个企业。国内药企的主要能力在于生产和销售，以仿制药为主。但是美国相反，美国很多大药厂都是研发型的药厂，不仅自己研发能力强，还经常收购小公司，将研发能力进一步集中。其核心竞争力——研发，在药厂本身。中国药企离不开CRO，尤其是质量大检查之后药企对CRO需求更加上升，进一步促进了高端外包企业的产生。中国CRO历史：临床CRO产生最早；后来临床前CRO（药明康德等）赶超，目前规模最大；此外还有委托加工CRO（凯莱因）。中国是最后一块临床CRO处女地。此前由于药监局监管限制，临床CRO发展受限。现在随着中国在审批方面速度加快，临床CRO市场迅速膨胀。而且，中国病人多，临床试验“原材料”充足。中国临床CRO面临难得的发展机遇。以方恩医药为例，公司最近两周内大概会并购一家美国公司，员工数从600人增至1200人。国内外对比：国际CRO(Quintiles, Covance)胜在便宜，质量好；而国内CRO（泰格、博济）等胜在发展空间大。促进中国临床CRO未来发展的因素：1.CFDA的改变——加快审批，高质量要求，CSO的雇佣；2.FDA及ICH的变化；3.重大新药创制计划的影响；4.天士力的影响与刺激；5.质量一致性评价。CRO是一个蓬勃发展的市场，在中国远未到达其顶点，未来10-20年都具备发展空间。