生物医药行业：化学仿制药注射剂一致性评价意见稿出台，CFDA全面推进一致性评价工作

东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 生物医药行业 证券研究报告·行业研究·医药行业 化学仿制药注射剂一致性评价意见稿出台，CFDA全面推进一致性评价工作 增持(维持) 投资要点 一、事件： 12月22日，CFDA为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的要求，公布了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》。 二、我们的观点： 1. 今年以来注射剂一致性评价工作安排陆续提出。 2017年5月11日，CFDA发布了《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿），首次对于注射剂一致性评价工作予以布局。 首先，“开展上市注射剂再评价。按照《药品管理法》相关规定，需要根据注射剂药品科学进步情况，对已批准上市注射剂安全性、有效性和质量可控性开展再评价。生产企业须将批准上市时的研究情况、上市后跟踪研究情况等进行综合分析，开展产品成分、作用机理和临床试验研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。”明确了开展注射剂一致性评价工作，并在评估方面予以简要阐述。 其次，在时间节点上也有大致轮廓。“力争用5至10年左右时间基本完成已上市注射剂再评价工作。” 最后，对于注射剂一致性评价通过药品予以激励。“通过再评价的，享受化学仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的相关政策。继续做好仿制药口服制剂一致性评价工作。”在招标环节中，优先采用及限定三家的准入门槛也必将促使更多的注射剂生产厂家提前开始布局其产品的一致性评价工作。 2. 征求意见稿首次对于注射剂一致性评价工作予以详细阐述。 1）已上市注射剂结合自身情况一致性评价工作有所差异。 首先，对于已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作，工作要求较为明确。 而对于已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作。该类药品无论是从再评价工作的时间周期以及工作难度均有所提升。 2）明确参比制剂的选择原则 2017年12月24日 证券分析师 全铭 S0600517010002 quanm@dwzq.com.cn 证券分析师 焦德智 S0600516120001 021-60199780 jiaodzh@dwzq.com.cn 研究助理 许汪洋 Xuwy@dwzq.com.cn 股价走势 [Table_Report] 相关研究 1． 2018年策略：去芜存菁，结构升级，医药开启慢牛行情 -20171222 2． 疫苗深度报告：创新大品种风起云涌，疫苗进入到“产品为王”驱动黄金大时代 -20171207 3． 一致性评价如火如荼，先行者及出口转内销企业有望率先享受政策红利 4． 《药品管理法》修订点评：推进审评审批制度改革，规范药品市场秩序 5． 深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见出台，创新药市场迎重磅利好 行业点评报告 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据。 参比制剂选择正确与否是评价工作的基础。参考固体制剂一致性评价工作方面，部分厂家在参比制剂的选择上出现差错导致整个一致性评价工作重新开展，无论是时间成本或者资金成本方面均造成比较大的损失。因此对于注射剂厂家而言，在参比制剂的选择上必须谨慎科学。 图表 1：注射剂一致性评价参比制剂选择 资料来源：CDE，东吴证券研究所整理 2）处方工艺及原辅包质量控制技术要求 处方工艺层面，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。 生产工艺方面，灭菌工艺的研究和选择参考《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行，注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟申报最大商业批量的10%，或（2）对于装量为2ml以上的，批量至少为50L，对于装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。对于同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。 原辅包质量控制技术要求方面，原料药上，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，需根据注射剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。 辅料上，应符合现行中国药典要求。而包装材料和容器，直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准，不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。 3）质量研究与控制技术要求及稳定性研究技术要求 质量研究与控制技术方面，根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无 行业点评报告 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。 原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。 自研产品应与参比制剂进行全面的质量对比（含杂质谱对比），保证自研产品与参比制剂质量一致。 稳定性研究技术上，注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究，至少包括两批样品。参照ICH Q1B要求进行光照稳定性研究，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。 4）特殊注射剂一致性评价 特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。 特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究，原则上应提供至少3批次参比制剂样品的质量对比考察数据。应采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验。 3.注射剂一致性评价工作指导细则仍需完善，整体一致性评价工作有望再次提速。 1）评价对象、参比制剂、生物等效性试验及豁免品种亟待完善。 固体制剂口服液一致性评价明确规定了289个品种需在2018年12月31日之前完成。而注射剂方面的一致性评价范围尚有待确定。同时在时间节点上较为模糊，指导工作仍需进一步细化。 2012年11月22日CFDA颁布了《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，对于整体工作计划有较为详细的阐述，2015年，完成基本药物目录中固体口服制剂质量一致性评价的工作任务。2015-2020年，开展注射剂及其他剂型的质量一致性评价工作。截至目前，由于国内仿制药企业众多，情况纷杂，同时相关负责单位及流程体系搭建完成较晚，目前对于固体制剂的一致性评价的截止时间为2018年底，预计有可能往后延迟，而得益于固体口服制剂一致性评价工作铺垫，尽管注射剂一致性评价更为复杂，但我们预计未来2-3年化学仿制药注射剂一致性评价有望正式开展。 同时，2012年的征求意见稿对于这涉及的一致性评价工作安排为“对于注射剂，由于不存在药物吸收问题，主要关注安全性指标，将主要通过完善质量标准来进行评价”，因此其一致性评价工作主要以安全性为主。 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例，缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。因此，我们认为化学仿制药一致性评价工作的难度及时间长度均比固体口服制剂高。 2）重视用药安全加快化学仿制药注射剂市场整顿，CFDA加速推进整体一致性评价工作 药品注射剂基本直接进入人体，在质量安全上如果不能严格把控，其导致的后果严重。 相比固体口服制剂而言，注射剂安全问题均十分突出，而在后果的严重程度上，注射剂远高于口服制剂。根据2016年国家药品不良反应监 行业点评报告 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 测年度报告，药品不良反应方面，注射给药（54%）与口服给药（40%）基本相当，但在严重药品不良反应方面，注射给药（87%）远高于口服给药（12%），尤其是占比达86%的静脉给药途径。因此，注射剂的一致性评价开展势在必行。 图表2：2016年药品不良反应/事件报告按药品给药途径分布 图表 3：2016年严重药品不良反应/事件报告按药品给药途径分布 资料来源：CFDA，东吴证券研究所 资料来源：CFDA，东吴证券研究所 截至目前，首批受理的一致性评价品种已有多个完成现场核查工作，今年以来，参比制剂目录不断更新补充，CDE开启注册受理窗口，固体空间制剂一致性评价工作呈现加速状态。我们预计，尽管目前药企一致性评价工作工作进度整体低于预期，但政府始终坚持推进并且表现出进一步加强的趋势，因此无论是化学仿制药注射剂或者是固体口服制剂，在政府的相关激励尤其是招标环节的先发优势将有望为早期布局一致性评价工作的药企提升药品市占率，增加企业业绩。 三、投资建议： 化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的征求意见稿出炉，有利于优秀化药仿制药注射剂药企在本轮整顿中提升市占率，推荐关注恒瑞医药等优秀创新药注射剂生产企业及华润双鹤等大输液企业。整体一致性评价工作加快，建议关注京新药业、信立泰、华海药业等固体制剂一致性评价受益标的及泰格医药等CRO企业。 四、风险提示： 评价工作方案制定进度低于预期、政策落地实施低于预期。 东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分 免责及评级说明部分 免责声明 东吴证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准，已具备证券投资咨询业务资格。 本研究报告仅供东吴证券股份有限公司（以下简称“本公司”）的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。在任何情况下，本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议，本公司不对任何人因使用本报告中的内容所导致的损失负任何责任。在法律许可的情况下，东吴证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。 市场有风险，投资需谨慎。本报告是基于本公司分析师认为可靠且已公开的信息，本公司力求但不保证这些信息的准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更，在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。 本报告的版权归本公司所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用、刊发、转载，需征得东吴证券研究所同意，并注明出处为东吴证券研究所，且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。 东吴证券投资评级标准： 公司投资评级： 买入：预期