工艺验证检查指南发布，企业应作何关注？

工艺验证的目的及原则

• 目的：确保药品始终生产出符合预定用途和注册要求的产品，有效控制关键操作，保证产品内部和批间均质性，因产品质量、安全性和有效性是设计出来的，中间控制和成品检查不足以保证，需通过工艺验证确保成品符合设计特性与质量特性。
• 原则：
  • 全生命周期管理原则：贯穿产品生产工艺的整个生命周期，从工艺设计、开发、放大到商业规模验证和常规生产确认。
  • 质量风险管理原则：贯穿全生命周期，动态持续改进。

工艺验证的要求

• 文件化：企业需书面文件确定关键质量属性、关键工艺参数及范围，并更新。
• 标准化：根据注册文件制定工艺，设置参数和标准，并进行验证。
• 重现性：持续生产出符合预定用途和注册要求的产品，三个连续批号验证证明重现性。

如何进行工艺验证及持续工艺确认

• 准备：完成工艺设计、技术转移、供应商批准、设施设备确认、分析方法确认。
• 方案：明确关键工艺参数（CPP）、关键质量属性（CQA）及标准，经审核批准后执行。
• 实施：按方案有序实施，记录及时准确。
• 报告：汇总分析数据，判断是否符合要求，撰写报告。
• 持续工艺确认：始于工艺控制策略建立，纳入验证总计划，关注方案、报告、取样计划、数据分析和趋势分析。

现场检查重点关注点及缺陷举例

• 检查点：
  • 工艺验证计划：风险评估、计划完整性、策略合理性。
  • 前提条件确认：设备设施、分析方法、供应商、人员培训。
  • 验证实施：方案一致性、记录完整性、偏差调查、持续确认、CQA符合性、变更再验证、产品质量回顾、无菌模拟试验、档案完整性。
• 缺陷举例：
  • 超过5年未再验证（维生素E乳膏、ZB-3A型乳化机）。
  • 运输条件未验证（强力枇杷露）。
  • 缺成品微生物限度检查结果（《生脉饮》再验证）。
  • 培养基模拟灌装验证记录缺失或不符合要求。
  • 验证文件未审批。
  • 工艺参数记录不一致或未明确检查方式（《酒蕲蛇》）。
  • 净化空调系统未比对分析。
  • 气流流向流型测试视频拍摄地点错误。
  • 未归档检验原始记录。
  • 工艺规程参数未修订（《睾丸片》《金胆片》）。

对工艺验证的体会

• 团队：组建跨部门团队，包括生产、QC、设备等。
• 计划与方案：制定详细的验证总计划和方案，明确职责、范围、进度等。
• 批次与批量：一般三批验证，复杂工艺建议更多，批量与商业批一致。
• 先后顺序：清洁验证建议在先，可同时进行但需合理安排。
• 参数与稳定性：参数范围验证，稳定性试验通常包括加速和长期，记录需长期保存。
• 无菌药品：需进行培养基模拟灌装试验，首次验证每班次连续3次，半年至少一批，目标零污染。
• 产品销售：重大变更产品不能销售，定期再验证可销售，急需产品可分批验证放行。
• 报告与结论：报告需包含实际方案符合性、数据分析、评估、结论，日常需统计分析，变更需评估再验证。