慢性心力衰竭药物临床试验指导原则总结
一、概述
慢性心力衰竭（CHF）是一种复杂的临床综合征，其患病率随年龄增长显著增加，35岁及以上人群为1.38%，60~79岁人群为3.09%，80岁及以上人群达到7.55%。根据左心室射血分数（LVEF）水平，CHF可分为射血分数降低（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低（HFmrEF，40%＜LVEF＜50%）和射血分数保留（HFpEF，LVEF≥50%）三种类型。现有治疗药物包括降低死亡和心衰住院风险的药物（如ACEI、β受体阻滞剂等）和缓解症状的药物（如利尿剂、洋地黄等）。
二、适用范围
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的CHF药物临床试验，重点关注试验设计，并参考ICH及其他国内技术指导原则。适用于CHF药物评价，建议根据科学进展更新。
三、临床药理学试验
（一）药代动力学试验
应在一定剂量范围内开展人体药代动力学试验，明确药物吸收、分布、代谢和排泄特征，支持临床给药方案。应进行剂型相关的生物利用度试验和食物影响试验。建议在健康受试者和CHF患者中开展试验，并通过物质平衡研究确定消除途径。需考虑年龄、性别、种族、肝肾功能等因素的影响。
（二）药效学试验
药效学试验包括对血流动力学参数（如每搏输出量、PCWP）、心率、心脏电生理和靶器官的影响。需针对不同严重程度心功能分级的CHF患者进行研究，通过血流动力学评估药效作用。若药物对心脏电生理有影响，需充分探索致心律失常风险。
（三）药物相互作用研究
应根据药物作用机制、代谢过程、合并用药情况设计相互作用研究，考察与CHF治疗药物和常见合并症用药的相互作用，评估其对临床有效性和安全性的影响。
四、探索性临床试验
探索性临床试验用于识别获益人群、探索剂量-暴露-效应关系，为确证性试验提供依据。剂量探索试验确定安全有效剂量范围，可采用平行、双盲、安慰剂或阳性药对照设计。建议在早期阶段选择生物标志物辅助剂量选择，并在特殊患者人群中确定给药方案。
五、确证性临床试验
确证性临床试验采用随机、双盲、对照设计，若作为加载用药，可使用安慰剂对照（优效性设计）；若采用阳性药对照，可采用优效或非劣效设计。建议在多区域开展试验，关注药动学/药效学、疾病特征和临床实践的种族敏感性差异。
（一）试验人群
试验人群为明确诊断为CHF的患者，建议纳入老年患者（>75岁）。需根据LVEF水平分类（HFrEF、HFmrEF、HFpEF），并明确界定分类标准和临界值。可纳入急性失代偿CHF患者，需明确定义心脏失代偿标准。应在各组间平衡年龄、性别、病理学等因素。
（二）背景治疗
纳入II期和III期临床试验的受试者背景治疗应符合相关诊疗指南。
（三）对照的选择
首选安慰剂对照（若作为加载用药），也可采用阳性药对照（证明非劣效或优效性）。阳性对照药应选择广泛应用、疗效和安全性确证的药品。
（四）剂量选择
确证性试验剂量方案根据剂量探索试验结果确定。
（五）试验周期
试验持续时间应覆盖主要疗效指标观察周期，至少6个月的对照试验以充分获取有效性证据，同时需提供长期安全性数据。
（六）有效性评价
主要疗效评价指标包括：
- 死亡率：全因死亡率或心血管死亡率，需明确报告并集中裁定。
- 心衰恶化：定义为需住院或急诊治疗的事件，可包括至首次住院时间（HFH）或多次住院事件。
- 复合终点：死亡率与心衰恶化事件的组合。
次要疗效评价指标包括：
- 运动能力：通过运动试验（如6MWT）评估，具有临床意义的改善可考虑作为主要终点。
- 患者报告结局：包括症状（NYHA分级）和生活质量（QoL）改善，可使用标准化问卷。
- 血流动力学参数：早期试验可评估，但不作为主要终点。
- 生物标志物：如BNP和NT-proBNP，用于评估预后风险。
- 植入式心脏复律除颤器记录的事件：如电击或抗心动过速起搏，需中心化裁定。
（七）安全性评价
需提供长期不良反应数据，关注：
- 心血管安全性：若未开展心血管结局试验，需提供心血管死亡率和全因死亡率数据。
- 低血压/心动过缓：特别关注首剂现象和剂量增加后的发生。
- 重要器官影响：关注心、脑、肾等器官系统变化，尤其肾功能和电解质。
- 对心律的影响：需进行心电图和动态心电图监测，必要时电生理检查。
- 致心肌缺血：评估潜在的心绞痛和心肌梗死风险。
六、特殊人群试验
CHF患者常合并多种疾病和用药，需更多试验数据，必要时开展相应试验。对于老年、肝肾功能损害和伴有风险因素的患者，应设置合理给药方案。建议与药品监督管理机构沟通未涵盖的问题。
