PPD-(L)1 双靶点药物再掀免疫治疗热潮(一)

证券研究报告 行业研究|行业深度研究|医药生物 PD-(L)1双靶点药物再掀免疫治疗热潮 (一) 请务必阅读报告末页的重要声明 2024年11月15日 证券研究报告 |报告要点 全球重磅临床数据迭出，对肿瘤免疫二代疗法关注度激增，我们看好PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物的未来前景。建议关注具备替代K药肿瘤免疫治疗基石地位潜力的康方生物依沃西单抗，以及独辟蹊径采用α-bias设计、引领免疫疗法新风向标的信达生物IBI363；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物如ASKG915、IAP0971和SHR-1501 |分析师及联系人 郑薇 SAC：S0590521070002 请务必阅读报告末页的重要声明1/44 行业研究|行业深度研究 2024年11月15日 医药生物 PD-(L)1双靶点药物再掀免疫治疗热潮(一) 投资建议： 强于大市（维持） 上次建议：强于大市 相对大盘走势 医药生物 20% 沪深300 3% -13% -30% 2023/112024/32024/72024/11 相关报告 1、《医药生物：业绩触底，行业有望稳健回升》2024.11.06 2、《医药生物：公募基金持仓占比提升，化学制药加仓幅度最高》2024.10.27 扫码查看更多 投资看点 肿瘤免疫药物具备大单品潜力 免疫检查点抑制剂PD-(L)1单抗开启癌症治疗新时代，因其泛癌种属性推动了多个大单品的诞生，包括默沙东的K药和百时美施贵宝的O药。作为最受瞩目的免疫检查点抑制剂，K药在2023年全球销售额高达250亿美元，但该类药物仍面临着低响应率、安全性和耐药性等一系列问题。为突破单一免疫疗法的局限性，中国药企在全球掀起了以PD-(L)1为骨架的双靶“二代免疫治疗”药物开发热潮。 PD-(L)1/VEGF群星闪耀 PD-(L)1与VEGF组成的双抗药物可通过两个臂的协同作用实现增效减毒。康方生物和普米斯生物分别领衔全球PD1/VEGF和PD-L1/VEGF双抗药物开发，剑指K药多项适应症。康方生物依沃西单抗在二线NSCLC率先撞线获批，在一线NSCLC成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物展现免疫迭代潜力。普米斯的PM8002则在SCLC和三阴乳腺癌治疗上为患者带来新的曙光。全球已掀起新一轮PD-(L)1/VEGF投融资热潮，BD交易伺机而发。 PD-1/IL-2等二代免疫疗法成“流量担当” IL-2与IL-15等细胞因子可与PD-(L)1协同，提升靶向性并重塑肿瘤微环境，降低系统给药毒副作用，已成全球最热“二代免疫疗法”靶点组合。以罗氏制药为代表的IL-2Rβγ偏向设计成为PD-1/IL-2早期开发主流，但仍有待临床验证。信达生物独辟蹊径地设计了IL-2Rα偏性药物IBI363，并率先在IO耐药后线NSCLC、CRC和黑色素瘤上展现极佳临床疗效和安全性，引发市场广泛关注和期待。奥赛康、盛禾生物和恒瑞医药等药企陆续布局PD-1/IL-15融合蛋白，前景可期。 投资建议：关注布局PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1/IL15药企全球重磅临床数据迭出，对肿瘤免疫二代疗法关注度激增，我们看好PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物的未来前景。建议关注具备替代K药肿瘤免疫治疗基石地位潜力的康方生物依沃西单抗，以及独辟蹊径采用α-bias设计、引领免疫疗法新风向标的信达生物IBI363；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物如ASKG915、IAP0971和SHR-1501。 简称 2024E EPS2025E 2026E 2024E PE 2025E 2026E CAGR-3 信达生物 -0.33 0.15 0.81 NA 248.4 46.8 - 康方生物 -0.39 0.26 0.68 NA 231.1 90.4 - 恒瑞医药 0.87 1.01 1.16 56.3 48.5 42.0 10.2% 风险提示：药物研发不及预期；行业竞争加剧；药物销售不及预期重点推荐标的 数据来源：公司公告，iFinD，国联证券研究所预测，股价取2024年11月06日收盘价 投资聚焦 核心逻辑 肿瘤免疫药物具备大单品潜力。免疫检查点抑制剂PD1/PDL1单抗开启癌症治疗新时代，因其泛癌种属性推动了多个大单品的诞生，其中默沙东旗下的K药作为最受瞩目的免疫检查点抑制剂药物，2023年全球销售额高达250亿美元，但该类药物仍然面临着低响应率、安全性和耐药性等问题。为突破单一免疫疗法的局限性，中国创新药企在全球掀起了以PD-(L)1为骨架的双靶“二代免疫治疗”药物开发热潮。 投资看点 （1）抗VEGF药物在促肿瘤血管正常化和刺激免疫激活上与PD-(L)1具备协同作用，但双药联用在疗效、安全性和适用人群上存在局限性。康方生物和普米斯生物等中国药企率先布局PD-(L)1/VEGF双抗，并于近期接连公布多项重磅临床数据，点燃了生物医药行业对PD-(L)1/VEGF双抗的研发和投资热情。其中康方生物的PD1/VEGF双抗依沃西已在中国获批治疗二线NSCLC，并在一线NSCLC的单药头对头III期临床研究中首次击败K药，展现出免疫迭代潜力。普米斯的PDL1/VEGF双抗PM8002则率先开启SCLC和三阴乳腺癌III期临床，为患者带来新的治疗选择。 （2）PD-1与IL-2在肿瘤特异性效应T细胞（TST）上共同高表达，而PD1/IL2分子的顺式递呈机制可显著提升肿瘤靶向性，通过选择性激活PD-1+CD8+TILs提升抗肿瘤活性，为IL-2药物开发提供了新的突破契机。以罗氏制药为代表的IL-2Rβγ偏向性设计占据PD-1/IL-2市场主流，但可行性仍有待临床验证。信达生物基于在肿瘤和外周血中分别选择性激活TST和Treg的“高效低毒”理念设计了IL-2Rα偏向性IBI363，并在IO耐药后线NSCLC和黑色素瘤上展现出优异的临床疗效和安全性，引发市场广泛关注。PD-1/IL-2已成当前全球最热“二代免疫疗法”靶点组合。 （3）IL-15在癌症免疫治疗潜力广阔，ImmunityBio旗下的IL15/IL15Rα-Fc融合蛋白Anktiva的成功获批引领了一波IL15相关产品的研发热潮。尽管如此，Anktiva仍未解决IL-15的“cytokinesink”效应问题。PD-1/IL-15有望发挥抗体和细胞因子协同作用，提升肿瘤靶向性解决系统性给药导致的毒副作用，吸引国内外诸多头部玩家入局开发，前景可待。 （4）全球重磅临床数据迭出，对肿瘤免疫二代疗法关注度激增，我们坚定PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2和PD1/IL15等靶向药物的未来前景。建议关注具备替代K药肿瘤免疫治疗基石地位潜力的康方生物依沃西单抗，以及独辟蹊径采用α-bias设计、引领免疫疗法新风向标的信达生物IBI363；基于海外映射逻辑，建议关注PD1/IL15靶向药物如ASKG915、IAP0971和SHR-1501。 正文目录 1.免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局6 1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线疗法7 1.2PD-(L)1双靶药物再掀免疫治疗新热潮9 2.PD-(L)1升级版开创免疫2.0新时代14 2.1PD-(L)1/VEGF群星闪耀14 2.2PD-1/IL-2成二代免疫疗法“流量担当”26 2.3PD-1/IL-15成后起之秀37 3.投资建议：关注布局PD-(L)1/VEGF、PD1/IL2、PD1-IL15靶向药物的药企42 4.风险提示43 图表目录 图表1：肿瘤免疫疗法类别6 图表2：免疫检查点受体及其配体的相互作用7 图表3：FDA批准的免疫检查点抑制剂药物及其适应症8 图表4：全球升级版PD1产品管线统计10 图表5：升级版PDL1产品管线统计11 图表6：在研PD-(L)1双靶药物的临床阶段和中国（内圈）/全球分布（外圈）12 图表7：升级版PD-(L)1产品在研适应症与K药获批实体肿瘤适应症比对13 图表8：VEGF药物与免疫检查点抑制剂联用对肿瘤免疫疗法的双重效应15 图表9：依沃西单抗的抗PD-1与抗VEGF协同增效机制16 图表10：在研PD1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）17 图表11：在研PDL1/VEGF(R)多靶点产品（临床阶段）18 图表12：PD-(L)1/VEGF(R)双靶药物结构设计示意图19 图表13：PD-(L)1/EGFR双抗在一线NSCLC临床数据统计20 图表14：PD-(L)1/EGFR双抗在二线NSCLC临床数据统计21 图表15：PD-(L)1/EGFR双抗产品三阴乳腺癌临床数据统计23 图表16：国产PD-(L)1/VEGF药物授权出海记录25 图表17：IL2、IL15等受体γ链（γc）家族细胞因子的信号通路传导机制27 图表18：IL-2R不同受体与IL-2的亲和力及对应表达细胞(左)；IL-2Rα（CD25）在不同类型T细胞上的表达水平（右）28 图表19：罗氏Simlukafuspalfa(FAP-IL2v,RG7461)设计(左)；Nektar的PEG修饰bempegaldesleukin（NKTR-214）设计（右）28 图表20：罗氏的PD-1/IL-2v抗体融合蛋白eciskafuspalfa：PD1靶向将IL-2v活性增强了40倍29 图表21：Xilio的PD1/IL-2融合蛋白前药XTX-501：PD1靶向将IL-2活性增强了 40倍30 图表22：TILs中包含的肿瘤特异性效应T细胞（TST细胞）和非相关效应T细胞 （旁观细胞）31 图表23：（左）IL-2wt和IL-2nα扩展的T细胞亚群；（右）活化/衰竭的CD8+T 细胞上IL-2Rα（CD25）与PD1共同高表达31 图表24：（左）IL-2wt和IL-2nα扩展的T细胞亚群；（右）活化/衰竭的CD8+T 细胞上IL-2Rα（CD25）与PD1共同高表达32 图表25：IL-2Rα-biased在TME和外周血中对TST和Treg的选择性激活33 图表26：在研PD1/IL2双靶产品（临床阶段）34 图表27：信达生物IBI363与其他PD-(L)1升级版产品在IO耐药后线NSCLC的临床数据比较35 图表28：IBI363在黑色素瘤患者中的I期临床数据36 图表29：IL-15的结构及作用机制37 图表30：IL-15超激动剂结构38 图表31：奥赛康IL15系列产品结构39 图表32：奥赛康ASKG315和ASKG915的药物改善情况40 图表33：在研PD1/IL15双靶产品（临床阶段）40 1.免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局 免疫疗法（Immuno-oncology,IO）作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然防御能力从而消除恶性肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞因子治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。 免疫检查点抑制剂(ImmuneCheckpointInhibitor,ICI)通过中断共抑制信号通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫效应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。早于2011年免疫阻断药物就已初步获批用于治疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG3四个免疫检查点的免疫阻断药物获FDA批准上市，在癌症领域已逐步迈入一线药物行列。 图表1：肿瘤免疫疗法类别 资料来源：Cellular&MolecularImmunology《Thehistoryandadvancesincancerimmunotherapy: understandingthecharacteristicsoftumor-infiltratingimmunecellsandtheirtherapeu