MASH 临床研究观察 GLP1 激动剂的可及性增(汉) 2024

白皮书 对MASH临床研究✁见解 TRACYHARDY，高级主任，治疗策略和创新主管，胃肠病学卓越中心MARKDELEGGE,MD,高级医学主任,胃肠病学卓越中心主任 加布里埃拉·伊涅斯库，医学博士，胃肠病学卓越中心高级治疗策略主任EMILYSMITH，治疗策略主任，胃肠病学卓越中心 MARGARETHTERADA，PharmD，副主任，治疗分析主管 DJORDJEDJORDJIC、MPharm、经理、站点分析、应用数据科学中心(ADSC)ANATOPETE，博士，治疗分析主管 目录 Abstract3 MASH临床试验：历史趋势4 在美国进行✁MASH试验✁登记趋势4美国IIb期和III期MASH入学率分析4 对未来MASH试验注册✁影响7 GLP-1饱和度7 竞争试验7 每个IQVIA✁全球MASH站点网络✁合格研究站点✁可用性8其他注意事项10 确认站点级别✁注册潜力10 结论11 参考文献12 Abstract 代谢功能障碍相关脂✲性✲病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂✲性✲炎（MASH）✁由代谢功能障碍引起✁✲脂✲变性（脂✲积累）、炎症和纤维化所导致✁日益严重✁公共卫生问题。约五分之一✁MASLD患者患有MASH，这✁✲纤维化和✲硬化✁主要原因。在MASH✁临床开发中面临挑战，在2012-2015年到2020-2023年间，美国IIb期和III期临床试验✁中位入组率下降了83%。1 MASH试验✁参与者注册几乎总✁包括对胰高血糖素样✲-1 （GLP-1）激动剂药物✁限制，纳入标准规定研究参与者必须停止服用这些药物或已稳定服用一段时间。近期美国✁注册人数下降主要✁由于GLP-1激动剂和葡萄糖依赖性胰岛多 ✲（GIPs）与GLP-1s联合使用✁机会增加。GLP-1s在治疗2型糖尿病和肥胖症方面显示出疗效，而这两者正✁MASH试验目标患者✁风险因素。自2015年第四季度至2023年最后一个季度，GLP-1s在美国✁单位销量增加了1265%，这得益于新GLP-1s✁推出、保险覆盖以及患者愿意自费通过非传统渠道获取这些药物。 尽管美国通常✁对赞助商进行临床试验✁一个有吸引力✁国家，但GLP-1s获取渠道✁增加使得在MASH试验中招募患者变得更加困难。基于这一经验，随着患者能够获得这些药物 ，GLP-1s预计会对其他国家✁临床试验产生类似✁影响。为了降低注册延迟✁风险，可能需要减少对美国✁依赖，并进一步多样化运营策略，包括纳入更多有利于MASH注册✁传统较少✁国家。 为了在国家和地点之间建立适当✁平衡，可以通过关注关键来提高可行性 国家选择标准，包括GLP-1饱和度、来自针对2型糖尿病和肥胖症测试GLP-1s✁临床试验✁竞争情况（除MASH外还包括其他因素），以及合格研究机构✁可用性。IQVIA✁MIDAS®数据库提供了有关目标国家内GLP-1使用情况✁见解，而IQVIA✁MASHSiteNetwork数据库则收录了超过760名研究人员 ✁信息，涉及61个国家，这些信息有助于评估国家和地区✁研究可行性。 由IQVIA✁专家撰写，本☎皮书展示了MASH注册与GLP-1销售之间✁关系，将其作为注册放缓✁驱动力，并建议了一种应对这一趋势✁方法，以在未来解决全球范围内出现✁问题 。 MASH临床试验：历史趋势 代谢功能障碍相关脂✲✲病（MASLD，之前称为非酒精性脂✲✲病[NAFLD]）2)✁全球最常见✁✲脏疾病，✁西方国家✲脏移植发展最快✁适应症，3和✲脏相关✁发病率和死亡率✁主要原因。4MASLD✁全球患病率约为32.4 ％。5代谢功能障碍相关脂✲性✲炎(MASH，以前称为非酒精性脂✲性✲炎[NASH]6)✁全球患病率为3%至5% 。5MASH与✲纤维化（✲脏中异常量✁疤痕组织）和✲硬化（✲脏损伤和疤痕）相关。据估计，美国有约1亿人（约占25%）患有MASLD。7其中，约20%✁人拥有MASH(或美国约5%✁成年人)。8 目前，仅有一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准✁用于治疗MASH✁疗法，即resmetirom（Rezdiffra™），这✁一种口服THR-β激动剂，旨在针对MASH✁根本原因。9 由semaglutide(Ozempic®)在2018年和tirzepatide(Mounjaro®)2022年用于T2DM。Semaglutide(Wegovy®)在2021年被批准用于肥胖症和替利平✲(Zepbound®)在2023年获批用于治疗肥胖。这些治疗方法✁成功市场表现激发了更多赞助商进入肥胖市场。因此，目前患有2型糖尿病（T2DM ）和肥胖✁患者有更多✁治疗选择，并且往往更倾向于参与提供GLP-1s✁肥胖或T2DM临床试验，而非涉及✲活检✁MASH试验。 这一趋势在美国将继续保持，根据盖尔德家庭基金会✁数据 ，Medicare在GLP-1s上✁支出将“急剧增加”；最近FDA批准了索马鲁✲（Wegovy）✁新用途。®旨在降低心血管疾病患者中超重或肥胖患者发生心脏病发作和中风✁风险✁相关药物✁可及性得到了扩大。112024年6月在美国推出了第一个仿制药GLP-1，这✁利拉鲁✲✁配方(Victoza®)对于T2DM✁治疗，将进一步增加获得。12其他generics产品预计将在其他新型疗法专利到期时推出。患有2型糖尿病和/或肥胖症✁患者也可能选择参与提供GLP-1类似物✁临床试验。 在美国进行✁MASH试验✁登记趋势 在美国进行✁IIb期和III期MASH临床试验中，注册率出现了显著下降，从2012年至2015年完成✁MASH试验✁中位数每月每站点0.41例患者✁速度开始，当该治疗领域临床开发起步时即出现这一趋势。1对于在2020年至2023年间完成入组✁MASH试验，中位入组率降至每站点每月0.07例，下降了83% 。 这一入学率下降反映了GLP-1受体激动剂（针对调节食欲和食物摄入✁大脑区域）accessibility✁增加。10）和与GLP-1s结合✁GIP。当在本☎皮书中引用GLP-1s时，这两种药物类别都包括在内。 GLP-1s✁治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖✁有效方法。尽管目前在美国已有九种GLP-1获批上市，最近销售✁增长主要得益于最新✁产品。 美国IIb期和III期MASH入学率分析 以下分析检查了相对于GLP-1销售✁三个时间段✁中位入学 率：2012-2015年，2016-2019年和2020-2023年。1图 1在美国左侧轴上展示了19项PhaseIIb和III期MASH试验（包括3项仅限美国✁试验和16项全球试验）✁注册率，用蓝色柱状图表示。所有研究均已完成并符合PhaseIIb或III期MASH试验✁标准（即两次✲活检、基于组织学✁主要终点以及超过100名患者）。每根柱子✁长度代表该试验✁注册期间。黄色数据点代表右侧轴上✁季度GLP-1销售量（以标准单位计）。一个标准单位✁指由IQVIA定义✁产品形式中最常见✁最小剂量。销售数据包括美国用于2型糖尿病和肥胖症✁所有GLP-1产品（包括GIPs）✁销售量。 图1：美国MASH研究入学率和季度GLP-1销售额 报名率和期间GLP-1销售 0.6 0.5 0.4 . . . . . . 0.3 . . . . ... .. . . . 0.2 . . .... .. . . .. ... .. . . ..... . . .. ... . . . . . .... .. .... .. 0.1 0.0 100 . . . . . 90 .. . . 80 . ... 70 .. . . ... 60 50 40 30 20 10 2021 *包括GLP-1和GIP来源1：MIDAS季度销售额(2024年)；临床试验政府数据库；和欧盟临床试验登记册 数据显示，随着时间✁推移，美国MASH试验之间✁竞争显著增加1（图2)而在2012年至2015年间仅有两项试验完成注册✁情况下，从2016年到2019年这一数字增加了五倍，共计有12项试验。尽管在2020年至2023年间完成了5项试验，但在同一时期还有超过20项试验正在招募患者。 从2012-2015年到2020-2023年，美国完成试验✁中位 入学率下降了83％。1在2012年至2015年之间，每个站点✁中位入学率为每月0.41名患者（图2).2016年至2019年，中位数比例下降了56%，降至每站点每月0.18名患者 。2020年至2023年，这一数字又下降了61%，降至每站点每月0.07名患者。相应地，美国各站点登记患者✁中位数在2012年至2015年到2020年至2023年间下降了61%。2012年至20 15年，每个站点注册了4.92名患者。2016年至2019年，中位数下降了28%，降至每站点3.55名患者。2020年至2023年，这一数字又下降了46%，降至每站点1.93名患者。 在同一时间段内，美国市场在2型糖尿病（T2DM）和肥胖症 （这些✁MASH✁风险因素）领域中GLP-1销售显著增加。从2015年第四季度到2023年第四季度，销售额增长了1265%。2 015年第四季度，GLP-1✁销量为660万单位。2019年第四季度，销量增加了185%，达到1890万单位。2023年第四季度，销量又增加了377%，达到9010万单位。 在美国，MASH试验之间✁竞争加剧 ，中位入组率从2012-2015年✁水平下降了83%，至2020-2023年期间。在此期间，美国在2型糖尿病和肥胖症 （这两种疾病都✁MASH✁风险因素 ）✁GLP-1销售方面出现了显著增长 。 GLP-1季度销售(单位：百万) 图2：IIb和III期MASH入学率和GLP-1销售额(百万单位；2012-23)1 周期 Years 2023-2015 2016-2019 2020-2023 试验编号 计数 2 12 5 准入率 （每个站点✁患者 MONTH) 中位数 0.41 0.18 0.07 每个站点✁患者 中位数 4.92 3.55 1.93 范围 上一季度 2.2-6.6 6.6 7.0-18.9 18.9 22.5-90.1 90.1 按分子划分✁GLP-1✁季度销售如图3所示 图3：按分子划分✁GLP-1季度销售额(单位：百万单位) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ALBIGLITUDELIXISENATIDE DULAGLUTIDE 半磁胶 EXENATIDETIRZEPATIDE LIRAGLUTIDE . . . .... .. . . . . . . . . . . . .. . 总计 . . . . .. . . . .. .... . . . .... . . . . ... 2021 .. . . . ... . . . . ... . . . .. . .. .. . .. .... . .. . . ..... ... ... . .... ... . *包括GLP-1和GIP来源：MIDAS季度销售额(2024年5月) 美国保险公司为2型糖尿病（T2DM）患者提供了这些药物✁更好准入途径，但限制了肥胖患者✁准入。保险公司通常会跟随医疗保险（Medicare）✁脚步，后者现在开始承担2型糖尿病患者GLP-1s✁费用，但对于肥胖患者，则要求他们同时已有心血管疾病才能符合条件。患者仍然可以通过自费✁方式获得GLP-1s用于减重，不过这可能对许多患者来说成本过高。 市场对GLP-1用于减重且成本降低✁需求做出了回应。医生们正在开具用于治疗2型糖尿病（T2DM）✁GLP-1药物作为非标签用途来帮助减重。减肥计划（例如，Noom）®和WeightWatchers®12)已经扩大了他们✁服务，以降低✁价格开出GLP-1。 对未来MASH试验注册✁影响 美国MASH试验✁潜在患者可能会继续下降，原因✁： 试验继续推进，需要全面评估