干细胞行业深度：国内外催化不断，干细胞创新药迎来风口

国内干细胞创新药迎来政策重大利好，药监局持续发布各种干细胞创新药研发技术指南。近年来国家重视细胞治疗产业的广阔应用前景，将其纳入生物医药领域重点支持和发展的方向。国务院、国家科技部、国家发改委等均在多个政策文件中明确支持干细胞药物发展，北京、天津、湖南等各省市也出台了多项利好政策。CDE从2020年开始到目前，出台了大量的配套干细胞药物的技术指南，从干细胞药物临床前药学研究指南、临床研究指南到具体适应症临床研究指南，给药企指明了干细胞药物申报途径及标准。 海外也迎来催化，美国首个干细胞创新药预期2024年底获批。Mesoblast于2024年7月向FDA重新提交了remestemcel-L的上市申请，PDUFA日期为2025年1月7日，预计其将为美国首个获批的干细胞创新药。 干细胞在再生医学与疾病治疗方面潜力巨大，多个重大疾病的干细胞疗法已进指南。干细胞在医学界被称为“万用细胞”，在特定的条件或者特定的信号诱导下能够分化成多种功能细胞或组织器官；其可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。虽然我国目前尚未有干细胞创新药获批上市，但是在下肢慢性缺血性疾病、系统性红斑狼疮、肝硬化失代偿、心力衰竭等适应症方面已进入相关指南，在抗衰老、整形修复美容领域也有推荐。 投资建议：从2020年我国干细胞创新药规范发展开始，国内干细胞IND数量几乎每年翻一倍，到目前国内干细胞IND数量已近百，且其中有多款干细胞创新药进入了临床II期之后的研发阶段；2024年6月，铂生卓越的“艾米迈托赛注射液”成为全国首款获药监局上市申请受理的干细胞创新药。随着干细胞创新药政策持续催化，以及国内干细胞新药的申报审批等催化，国内干细胞创新药行业进入较好的投资阶段。建议关注中源协和、天士力等拥有临床阶段干细胞创新药管线的公司。 风险提示：干细胞创新药研发风险，干细胞新药推广风险，行业政策变动风险，干细胞技术快速迭代风险，竞争加剧风险。 重点公司盈利预测、估值与评级 1干细胞的临床应用 随着2017年全球第一个CART药物Kymriah在美国获批后，现代医学逐渐从分子治疗迈入细胞治疗领域。细胞疗法主要分为干细胞疗法与免疫细胞疗法两种。目前我国及全球已有多款CART获批，2024年2月全球首个TIL药物lifileucel获得FDA批准上市，2024年8月全球首个TCR-T药物Afami-cel获得FDA批准上市，免疫细胞疗法领域目前已硕果累累。 在干细胞疗法领域，美国和中国都有望迎来首个干细胞创新药获批的重大里程碑。Mesoblast于2024年7月向FDA重新提交了remestemcel-L的上市申请，PDUFA日期为2025年1月7日，预计其将为美国首个获批的干细胞创新药。 2024年6月，铂生卓越公司自主研发的“艾米迈托赛注射液”成为全国首款获得药监局NDA正式受理并纳入优先审评的干细胞新药。 1.1干细胞在再生医学与疾病治疗方面潜力巨大 干细胞在医学界被称为“万用细胞”，其是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，在特定的条件或者特定的信号诱导下能够分化成多种功能细胞或组织器官。干细胞疗法是指把健康的干细胞移植到患者体内，从而修复病变细胞或再建正常的组织。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。 虽然我国目前尚未有干细胞创新药获批上市，但是在下肢慢性缺血性疾病、系统性红斑狼疮、肝硬化失代偿、心力衰竭等适应症方面已进入相关指南，在抗衰老、整形修复美容领域也有推荐。 表1：国内干细胞疗法相关指南适应症 1.2干细胞临床中间充质干细胞最多 干细胞按分化潜能可以分为全能干细胞、多能干细胞以及单多能干细胞。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。长期以来造血干细胞移植一直是恶性血液肿瘤患者的主要治疗手段之一，但是在我国，造血干细胞被作为器官移植监管，而不是作为药物监管（注：本报告所提及干细胞创新药不包括造血干细胞）。 间充质干细胞是我国目前干细胞临床研究中最多的一种，根据博雅干细胞的数据，截止2023年12月4号，我国共有127个干细胞研究备案项目，其中93个项目是间充质干细胞。 图1：干细胞分类 2全球范围内干细胞作为药品获批较少 随着干细胞基础科研与临床转化的突破，国际上干细胞产品的监管经验逐渐丰富。根据同济大学附属东方医院干细胞转化医学产业基地国家干细胞转化资源库在“海南医学”上发表的一篇《全球干细胞临床研究现状与展望》的论文，全球在研干细胞临床千余项，但是干细胞创新药获批的较少。 目前全球有11款干细胞药品获批上市，其中韩国5款、欧盟2款、日本2款，美国FDA至今未批准过一款（不包含造血干细胞）。 表2：全球干细胞创新药获批情况 2.1日本再生医学法案大力促进干细胞创新药获批上市 由于再生医疗产品使用人体细胞，存在个体差异而导致质量不均，为确定有效性，需要长时间进行数据收集、评价。为了再生医疗产品的快速临床应用，日本建立了快速审批制度。不同于普通药品获批流程，快速审批制度只要临床试验能够证明再生医疗产品的安全性，并预计产品具备有效性，就能获得批附条件、附期限的批准，获批后可以在具备一定专业人员及设施条件的医疗机构中给患者使用。 2013年日本先后颁布了《促进再生医疗安全并迅速推进法》、《再生医疗安全确保法》和《医药品和医疗器械质量、有效性及安全性确保法》，大大缩短了再生医疗产品的审批时间，使日本成为最早将干细胞等再生医疗技术用于临床的国家。 表3：日本再生医学法律法规 2.2美国上千家诊所经营干细胞医疗服务 美国虽然至今尚未有干细胞药物获得FDA批准，但是有上千家诊所可以进行干细胞治疗。根据《The American stem cell sell in 2021:U.S. businesses selling unlicensed and unproven stem cell interventions》文献；到2021年3月，美国有1480家企业运营2754家诊所可以获得干细胞治疗产品，这一数据是5年前的4倍多。2017年6月14日，美国德克萨斯州州长Greg Abbott签署了一项法案，允许该州的诊所和公司使用未经美国FDA审批的干细胞治疗。 图2：美国1480家干细胞企业其干细胞来源分类（家） 图3：美国1480家干细胞企业其适应症覆盖情况（家） 3国内干细胞创新药迎来政策重大利好 近年来国家重视细胞治疗产业的广阔应用前景，将其纳入生物医药领域重点支持和发展的方向。国务院、国家科技部、国家发改委等均在多个政策文件中明确支持干细胞药物发展，北京、天津、湖南等各省市也出台了多项利好政策。 表4：国内干细胞产业相关支持政策 3.1国内干细胞已进入规范发展阶段 中国在细胞治疗方面的基础研究和临床试验开展较早，但是早期作为医疗技术服务监管较为宽松。2016年“魏则西事件”后，细胞治疗行业经历严格调整阶段，对于干细胞临床研究推进备案制度。到了2020年，CDE出台了多个干细胞创新药研发指南，引导国内干细胞按照创新药途径研发申报。 图4：中国干细胞治疗相关监管发展历程 我国目前干细胞疗法有两种监管方式：第一种是作为药品监管，需要制药企业申办药物临床试验获批后可作为药品销售；第二种是作为医疗服务监管，是医院作为研究主体发起研究者临床，并且按照最新的国家文件该类医疗服务不允许收费。 从最初的作为医疗服务监管形成巨大市场规模，到全面叫停干细胞治疗，再到近两年发布大量技术指南以药品形式监管为主，我国干细胞新药研发加速前进。 图5：我国干细胞产品监管模式 3.2CDE从2020年开始陆续出台干细胞药物研发指南 在国家和各地方鼓励干细胞产业发展的同时，CDE从2020年开始到目前，出台了大量的配套干细胞药物的技术指南，从干细胞药物临床前药学研究指南、临床研究指南、甚至聚焦干细胞具体适应症临床研究指南，给药企指明了干细胞药物申报途径及标准。 表5：CDE发布的干细胞药物研发指南 3.3我国干细胞创新药已有多个进入II期临床 根据中源协和2023年报“2023年我国干细胞新药申报如火如荼，根据CDE官网查询全年获得受理的IND约45个，呈现逐年递增态势，截至2023年底，据不完全统计共获批约89个默示许可”。 图6：2020-2023年底我国间充质干细胞IND情况 在目前我国近百个IND干细胞创新药中，据我们结合医药魔方数据不完全统计，处于III期临床试验约3项，II期临床试验约10项，适应症涉及关节、肺及呼吸疾病、抗宿主病、肝衰竭肝硬化、肛肠、脑卒中等多种疾病。 表6：国内临床II期后干细胞创新药研发情况（不完全统计） 4重点上市公司 4.1中源协和：全资子公司多个干细胞临床批件，参股公司牙髓干细胞有望成为大单品 公司是一家以发展“精准医疗”为核心愿景的生命科技创新型企业。围绕“精准预防”、“精准诊断”、“细胞治疗”三大板块，主营业务覆盖细胞检测制备及存储、体外诊断原料试剂、细胞治疗创新药。 公司历来重视干细胞临床应用研发，在与医疗机构合作的备案项目方面，公司及下属企业、参股公司已完成9个国家卫健委和中央军委后勤保障部干细胞临床研究项目备案，其中乙肝肝硬化项目、慢性肾脏病项目、慢性牙周炎项目、糖尿病周围神经病项目和失代偿期肝硬化项目已有患者入组，部分正开展随访。公司与北医三院确定了间充质干细胞和脂肪基质血管组分细胞(SVF)治疗高龄卵巢功能不良、骨关节炎和葡萄膜炎为主要科研合作方向。 2018年国家明确干细胞药物申报途径后，公司全资子公司武汉光谷药业自主研发的VUM02注射液（人脐带源间充质干细胞注射液）6个适应症失代偿期肝硬化、特发性肺纤维化、慢加急性（亚急性）肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征、急性移植物抗宿主病、系统性硬化症均已申报临床。目前急性移植物抗宿主病、特发性肺纤维化两个适应症已披露临床方案开始入组患者。 表7：公司干细胞创新药IND情况 4.1.1牙髓干细胞治疗牙周炎II期临床中，市场潜力大 2023年5月，北京三有利和泽生物与首都医科大学共同申报的药物“人牙髓间充质干细胞注射液”公示了Ⅱ期临床试验登记信息：评价局部注射人牙髓间充质干细胞治疗慢性牙周炎患者的有效性和安全性的随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。 图7：公司牙髓干细胞研发历史 牙周炎定义：牙龈组织的炎症延伸到下方的附着结构，典型特征为牙周膜的破坏和牙槽骨的吸收所导致的牙周附着丧失。其症状和体征包括牙龈水肿、红斑、出血、溢脓，骨和临床附着的丧失，组织破坏严重时，牙周袋深＞6mm甚至伴有牙齿松动。 控制牙周疾病发展、修复牙周组织缺损是牙周病临床治疗的最终目标。然而传统牙周炎治疗聚焦炎症控制，阻止或延缓疾病进程，难以获得满意的牙周组织再生。 目前临床常用的包括引导组织再生术、植骨术等一代、二代组织再生引导术依赖手术方式实施。这些再生方法单独或联合应用，大大丰富了牙周缺损修复手段、提高了牙周病治疗的临床效果。但是，这些技术仍存在一定的局限性，如可预期性差、适应证有限等。 目前国内外尚无与“人牙髓间充质干细胞注射液”局部注射治疗类似的非侵入式的牙周组织再生引导技术。三有利和泽的牙髓干细胞是国内第一个进入注册性临床试验的创新药，根据CDE临床官网查询，成都世联康健公司与华西口腔医院的“牙囊干细胞治疗牙周炎”是IIT临床研究，并非注册性临床。 根据第四军医大学口腔医学院金岩教授的一项IIT研究，该研究是国际上首个全长牙髓再生的临床研究并获得成功，根据Xuan K等发布的论文《Deciduous autologous tooth stem cells regeneratedental pulp aft