肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇

生物制药行业研究 2024年09月13日 买入（首次评级） 行业专题研究报告 证券研究报告 医药组 分析师：袁维（执业S1130518080002）yuan_wei＠gjzq.com.cn 联系人：汪金鹏 wangjinp＠gjzq.com.cn 投资逻辑： 肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇 肺癌创新药市场规模庞大。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer， IARC）发布的数据，2022年的新增肺癌患者接近250万，是2022年全球患病人数最多的癌症类型，死亡的肺癌患者 达到182万，是全球致死人数最多的癌症类型。 现阶段主要依据肺癌具体组织学分型及驱动基因突变情况进行治疗方案的选择。临床上依据病理形态学的特征大致将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer,NSCLC）和小细胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）两类，二者分别占85%和15%。两种疾病类型患者的诊疗方案差距较大，针对非小细胞肺癌患者，推荐患者进行相关生物标志物的检测并依据具体基因突变情况选择对应靶向药进行治疗，诊疗指南中列出的NSCLC患者常见的突变基因包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、NTRK、MET、RET和HER2，对于驱动基因突变阴性的患者以及经TKI治疗进展的患者，通常采用PD-1/PD-L1联合化疗。针对小细胞肺癌，因此目前主要依靠PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。NSCLC领域近期建议关注国产EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、PD-1/PD-L1靶向药物的进展。（1）EGFR：大约50%的亚洲患者和19%的西方患者EGFR突变为阳性。EGFRTKI单药疗法是目前1L的标准护理方案，其中奥希替尼2024年上半年全球销售额达到32亿美元，近期埃万妥单抗联合兰泽替尼III期头对头击败奥希替尼，有望改写NSCLC1L诊疗指南，针对三代EGFRTKI耐药人群，建议关注赛沃替尼、科伦博泰TROP2ADC、康方生物依沃西单抗；（2）ALK：三代抑制剂对伴随脑转移的患者疗效更加明确，代表药物阿来替尼2023年销售额达17亿美元，伊鲁阿克与竞品相比疗效突出，商业化进展值得关注；（3）ROS1：瑞普替尼通过结构优化延缓耐药的发生，进一步延长患者的mPFS，展现BIC潜力；（3）KRAS：KRASG12C是近年来国内药企重点布局的靶点，目前国内仅信达生物合作的氟泽雷塞获批，此外还有两款国产KRASG12C也已在国内递交上市申请；（4）MET：MET靶向药以MET14跳变人群作为切入点，MET异常的EGFRTKI耐药是未来的核心适应症，赛沃替尼联合三代EGFRTKI奥希替尼治疗MET异常的EGFRTKI耐药人群全球 II期注册临床数据积极，有望于2024年底在全球范围递交NDA；（5）RET：建议关注信达生物塞普替尼；（6）HER2：恒瑞医药HER2ADC对比DS8201安全性具备差异化竞争优势；（7）PD-1/PD-L1在驱动基因阴性1L患者中地位稳固，依沃西单抗单药III期头对头击败帕博利珠单坑，为患者提供“去化疗”的治疗选择，应用潜力巨大。未来，在围手术期治疗的应用将进一步打开PD-1/PD-L1市场天花板，围手术期主要针对确诊时II-III期的患者，多采用“术前4周期+术后1年辅助治疗”的方案，特瑞普利单抗（君实生物）和替雷利珠单抗临床数据与竞品数据肩对肩比较占优，目前特瑞普利单抗已在国内获批该适应症。 SCLC1L治疗关注PD-1/PD-L1，2L治疗建议关注DLL3和B7H3靶向药。SCLC患者预后差，靶向药研发难度较大，1L疗法中贝莫苏单抗疗效突出，恒瑞医药的阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗有望进一步延长患者PFS。经治患者中建议关注DLL-3/CD3双抗Tarlatamab和B7H3ADC后续研发进展。 投资建议 我们认为肺癌创新药领域的核心投资机会来源于疗法的迭代，随着研发能力的进步，近年来国内企业在双抗、ADC等技术平台和PD-1/PD-L1、MET等靶点上已逐步开发出具备BIC潜力的产品，我们建议关注的企业和产品包括：康方生物，科伦博泰，恒瑞医药，赛沃替尼，Tarlatamab等。 风险提示 新品种研发失败的风险；竞争格局恶化的风险；行业政策变动风险。 内容目录 核心结论7 非小细胞肺癌患者数量庞大，TKI为驱动阳性NSCLC患者的核心治疗药物8 肺癌患者数量及病理形态学分型8 非小细胞肺癌以靶向药序贯治疗为主8 小细胞肺癌驱动基因有限，免疫抑制剂占据核心地位10 非小细胞肺癌：精准治疗是关键，围手术期治疗重要性逐步凸显12 EGFR突变：目前第三代EGFRTKI占据核心地位，埃万妥单抗（强生）联合兰泽替尼（强生）未来可能改写一线治疗方案12 EGFRTKI耐药后治疗：TROP2、HER3ADC和PD-1/PD-L1致力于实现耐药人群全覆盖，MET等靶向药针对特定人群循证医学证据更加明确15 ALK抑制剂：三代在脑转移患者中更具优势，建议关注伊鲁阿克（齐鲁制药）22 ROS1抑制剂建议关注瑞普替尼（再鼎医药）24 KRAS：信达生物氟泽雷塞国内进度领先26 BRAFV600E：BRAF抑制剂通过与MEK抑制剂联用延缓耐药的发生30 NTRK：潜在的泛癌种治疗靶点，建议关注瑞普替尼（再鼎医药）32 MET：以MET14跳变为切入点，MET扩增及EGFR耐药患者为未来核心看点，建议关注赛沃替尼（和黄医药） ..........................................................................................34 RET：建议关注信达生物塞普替尼37 HER2：DS8201（第一三共）率先突破末线治疗,国产创新药建议关注恒瑞医药SHRA181139 驱动基因阴性1L当前主要以PD-1/PD-L1联合化疗为主，康方生物依沃西单抗1LIII期头对头击败K药备受关注41 围手术期治疗可进一步改善患者长期预后，建议关注特瑞普利单抗（君实生物）44 小细胞肺癌：PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗是目前主要治疗方案，DLL3、B7H3靶向药值得关注47 现阶段1L以PD-1/PD-L1为主，建议关注贝莫苏拜单抗（中国生物制药）47 2L关注DLL-3/CD3双抗（百济神州）、B7H3ADC（翰森制药）48 投资建议52 相关标的52 康方生物52 科伦博泰53 恒瑞医药54 和黄医药54 百济神州55 再鼎医药56 中国生物制药56 君实生物57 翰森制药58 百利天恒58 贝达药业59 艾力斯60 附录61 ADC是一种高度模块化的药物技术平台61 部分ADC进展梳理65 在研ADC靶点多样66 TROP2ADC治疗后线SCLC显示出初步活性67 DLL-3、SEZ6ADC治疗SCLC疗效有待进一步观察68 风险提示69 图表目录 图表1：肺癌是2022年全球发病人数、死亡人数最多的癌症类型8 图表2：肺癌病理形态学分型8 图表3：肺癌患者数量庞大，且部分基因突变类型发生频率在中美患者中存在差异9 图表4：美国国立综合癌症网络（NCCN）对不同突变类型非小细胞肺癌患者的诊疗指南推荐9 图表5：中国临床肿瘤协会（CSCO）对不同突变类型非小细胞肺癌患者的诊疗指南推荐10 图表6：PD-1/PD-L1抑制剂在NCCN小细胞肺癌诊疗指南中占据核心地位11 图表7：PD-1/PD-L1抑制剂在CSCO小细胞肺癌诊疗指南中占据核心地位11 图表8：19号外显子缺失、L858R是EGFR最常见的两种突变类型12 图表9：全球范围内已有7款第三代EGFRTKI获批（不包含舒沃替尼）13 图表10：2024年H1国内第三代EGFRTKI市场份额达到82%（按销售额）13 图表11：EGFRTKI单药是目前1L标准护理方案，埃万妥单抗联合兰泽替尼有望改写1L标准护理方案14 图表12：舒沃替尼治疗EGFR20号外显子插入突变（Exon20ins）患者展现BIC潜力15 图表13：瑞厄替尼治疗一二代EGFRTKI经治患者展现BIC潜力16 图表14：奥希替尼耐药机制多样16 图表15：EGFRTKI耐药NSCLC为ADC主要竞争点17 图表16：多种创新疗法治疗三代EGFRTKI耐药患者显示初步活性18 图表17：第一三共、科伦博泰Trop2ADC国内进度靠前（截至2024.8.20）19 图表18：Trop-2信号通路以及相关在研ADC作用机制19 图表19：科伦博泰SKB264治疗经治NSCLC患者肩对肩比较展现BIC潜力20 图表20：第一三共、百利天恒HER3ADC国内研发进度靠前（截至2024.8.14）20 图表21：HER3相关信号通路可能与EGFRTKI耐药有关21 图表22：BL-B01D1早期数据积极22 图表23：舒沃替尼治疗经治EGFR20号外显子插入突变患者展现BIC潜力22 图表24：基因融合的发生会导致ALK被异常激活23 图表25：全球范围内共11款ROS1、ALK靶向药获批（截至2024.9.13）23 图表26：伊鲁阿克1L治疗ALK重排阳性患者展现BIC潜力24 图表27：伊鲁阿克对克唑替尼经治的ALK重排阳性患者依然有效24 图表28：ROS1参与多个重要信号通路的调节25 图表29：瑞普替尼可克服守门员突变和溶剂前沿突变25 图表30：瑞普替尼治疗ROS1重排阳性患者展现BIC潜力26 图表31：2023年阿来替尼销售额达17亿美元26 图表32：KRAS参与调控MAPK、PI3K等重要信号通路27 图表33：全球目前共三款KRASG12C抑制剂获批上市（截至2024.8.21）28 图表34：信达氟泽雷塞国内进度领先，且疗效良好29 图表35：KRASG12C抑制剂尝试通过联用进军前线29 图表36：索托拉西布商业化效果不佳30 图表37：V600E是BRAF最常见的突变类型30 图表38：治疗BRAF突变阳性的NSCLC患者的靶向药竞争格局良好31 图表39：BRAF突变阳性现有疗法mPFS数据接近31 图表40：达拉非尼联合曲美替尼2023销售额达19亿美元32 图表41：NTRK具备成为泛癌种治疗靶点的潜力32 图表42：NTRK抑制剂竞争格局温和33 图表43：恩曲替尼针对脑转移患者循证医学证据更加充分33 图表44：2023年恩曲替尼全球销售额达到9300万美元33 图表45：MET在多种肿瘤中存在异常34 图表46：MET抑制剂获益与MET扩增水平存在相关性34 图表47：MET靶向药在研管线丰富34 图表48：赛沃替尼1L治疗外显子14跳变NSCLC患者临床实际获益可能更佳35 图表49：赛沃替尼有望率先完成MET靶向药治疗MET+、EGFRm+非小细胞肺癌患者的临床验证36 图表50：Teliso-V单药治疗Met过表达、EGFR野生型NSCLC患者数据积极36 图表51：Teliso-V联合奥希替尼在既往奥希替尼经治的c-Met过表达患者中具备潜力37 图表52：2020-2023MET抑制剂销售情况37 图表53：多靶点酪氨酸激酶抑制剂对RET突变患者疗效有限38 图表54：全球仅两款高选择性RET抑制剂获批RET重排NSCLC38 图表55：塞普替尼大幅延长RET融合阳性NSCLC患者无进展生存期39 图表56：普拉替尼2023年销售额为6000万美元39 图表57：DS-8201率先突破HER2突变NSCLC适应症（截至2024.8.14）40 图表58：DS-8201治疗HER2突变NSCLC疗效肩对肩比较展现BIC潜力41 图表59：DS-8201对脑转移患者仍然有效41 图表60：PD-1/PD-L1抑制剂联合（或不联合）化疗是PD-L1阳性(≥1%)且驱动基因阴性非小细胞肺癌的首选方案42 图表61：已有多款PD-1/PD-L1靶向药获批非