肿瘤创新药大梳理(一)晚期胃癌：免疫联合化疗进军 1L，新靶点突破在即

投资逻辑： 胃癌患者数量庞大，现有靶向药可覆盖患者有限。根据流行病学数据，胃癌是世界第五常见的癌症，并且亚洲地区的 胃癌负担偏重，其中中国、日本和韩国的信发病例约占全球所有新增确诊病例的约60%。公开资料显示，我国胃癌每年的新发病例接近50万，并且近年来呈现逐年上涨的趋势。此外，由于早期胃癌的症状与多种相对良性的胃病接近，再加上我国胃肠镜的普及率相对较低，导致多数胃癌患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段。此外，由于胃癌的高异质性，其创新药研发难度较大，国内外指南长期以包含氟尿嘧啶的化疗方案做为1L的首选方案，据统计接受单纯化疗的患者中位总生存期仅1年左右，近年来更新的HER2靶向疗法仅可覆盖大约10-20%HER2阳性的胃癌患者，HER2阴性患者对创新药有着迫切的需求。 免疫疗法、VEGF/VEGFR等泛癌种疗法接连在胃癌1L和后线治疗中取得突破。2021年BMS旗下的纳武利尤单抗在治疗 胃癌的关键III期临床CheckMate-649被证实可改善初治患者的mPFS(7.7vs6.9，HR0.77)和mOS（13.8vs11.6,HR0.80），这是是全球首个在一线胃癌适应症上证实免疫疗法联合化疗可以提高患者生存获益的III期研究。截至目前，已有六款PD-1/PD-L1抑制剂在国内获批或递交上市申请，CSCO诊疗指南中免疫联合化疗已被列为胃癌1L治疗的首选方案，从临床数据非头对头比较来看，信达生物的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗展现出同类最佳的潜力，且无论患者的PD-L1表达状态如何均可获益，市场潜力巨大。2L治疗方面，礼来旗下的雷莫西尤单抗联合紫杉醇于2022年3月在国内获批上市，为2L胃癌患者带来了新的选择，此外，和黄医药开发的同作用机制的小分子药物呋喹替尼联合紫杉醇治疗2L胃癌的新适应症补充申请已于2023年4月获NMPA受理。 Claudin18.2靶向药有望改写胃癌诊疗指南。Claudin18.2存在于细胞膜表面，在大约55%的HER2阴性的胃癌患者 中存在表达，38%的患者存在高表达，安斯泰来研发的Zolbetuximab联合化疗于2024年3月在日本获批，成为全球首个且唯一获批的CLDN18.2靶向疗法，该药此前在中国递交的上市申请正在审评中，III期研究显示其1L治疗HER2阴性、CLDN18.2高表达胃癌患者的mPFS可达8个月，优于现在的标准护理方案。国内多家企业也积极布局CLDN18.2靶向疗法，涉及多种不同的药物类型，其中创胜集团的CLDN18.2单抗正处于III期临床，与Zolbetuximab非头对头对比，Osemitamab联合化疗在入组患者CLDN18.2表达量更低的情况下取得的疗效数据依然占优（mPFS达到14个月），后续研发进展值得期待。此外，针对后线胃癌患者，康诺亚研发的CLDN18.2ADC、科济药业研发的同类首创CLDN18.2CAR-T目前均已进入关键性临床阶段，且早期数据均展现出较好的临床应用潜力。 FGFR2b靶向疗法在胃癌领域取得重要进展。FGFR2b属于受体酪氨酸激酶，在大约30%的HER2阴性胃癌患者中存在过 表达，Bemarituzumab是由安进研发的FGFR2b单抗，再鼎医药拥有其中国权益，II期临床研究显示Bemarituzumab联合化疗可显著延长初治晚期FGFR2b高表达G/GEJ患者的mPFS（14.0vs7.3，HR0.43）和mOS（24.7VS11.1,HR0.52），目前该药正在开展联合化疗或同时联合化疗及纳武利尤单抗治疗胃癌的III期临床，进度全球领先。 投资建议与估值 重点关注具备差异化研发能力并拥有相应管线布局的企业：百济神州、信达生物、康方生物、和黄医药、再鼎医药。 风险提示 临床试验数据不及预期风险，在研产品注册审批结果不及预期，市场竞争加剧风险，产品上市后销售不达预期。 内容目录 胃癌患者人数众多，传统化疗疗效有限4 免疫治疗在1L胃癌治疗中的临床地位不断提升6 抗血管生成类药物是现阶段二线及三线治疗首选方案9 Claudin18.2靶向疗法有望改写胃癌标准护理方案12 FGFR具备成为胃癌领域重磅靶点的潜力17 HER2阳性胃癌：ADC药物填补曲妥珠单抗治疗进展未满足需求19 重点标的21 百济神州21 信达生物21 康方生物22 和黄医药23 再鼎医药24 奥赛康24 康诺亚25 科济药业26 创胜集团27 风险提示28 图表目录 图表1：全球每年胃癌新发人数约120万4 图表2：胃癌在亚洲人群中更为常见4 图表3：癌症基因组图谱计划对胃癌的分型4 图表4：NCCN胃癌诊疗指南5 图表5：CSCO胃癌诊疗指南6 图表6：欧狄沃联合化疗可延长患者OS7 图表7：欧狄沃联合化疗可延长患者PFS7 图表8：多个PD-1/PD-L1抑制剂在1L胃癌适应症上展现出明显的疗效获益8 图表9：胃癌领域II期以上免疫疗法梳理（截至2024年7月8日）9 图表10：雷莫西尤单抗联合紫杉醇可延长患者mOS10 图表11：雷莫西尤单抗联合紫杉醇可延长患者mPFS10 图表12：雷莫西尤单抗联合紫杉醇可延长亚洲患者mPFS10 图表13：RAINBOW-Asia研究mOS数据未达统计学差异10 图表14：呋喹替尼联合紫杉醇疗效肩对肩比较优于现有二线首选方案11 图表15：阿帕替尼是现有末线HER2阴性胃癌患者的首选方案11 图表16：多款抗血管生成药物胃癌适应症正处于临床阶段（截至2024年7月8日）12 图表17：Claudin18.2靶向疗法有望改写胃癌1L标准护理方案12 图表18：CLDN18.2靶向疗法进入临床验证关键阶段(截至2024年7月8日)13 图表19：佐妥昔单抗联合mFOLFOX6可改善患者mPFS14 图表20：佐妥昔单抗联合mFOLFOX6可改善患者mOS14 图表21：Osemitamab与佐妥昔单抗相比具备更强的ADCC效应15 图表22：Osemitamab与佐妥昔单抗相比对Claudin18.2低表达肿瘤细胞活性更强15 图表23：Osemitamab疗效肩对肩比较明显优于佐妥昔单抗15 图表24：ADC、CAR-T疗法在Claudin18.2阳性患者中展现潜力16 图表25：Claudin18.2双抗治疗胃癌尚处于早期探索阶段17 图表26：FGFR参与RAS、PI3K、MAPK等重要激酶的活性调节17 图表27：Bemarituzumab联合化疗可显著延长患者mPFS18 图表28：Bemarituzumab联合化疗在亚洲患者中疗效显著18 图表29：Infigratinib后线治疗胃癌患者疗效出色19 图表30：Infigratinib整体安全性尚可19 图表31：FGFR选择性靶向药竞争格局相对温和，Bemarituzumab进度领先（截至2024年7月8日）19 图表32：胃癌领域处于III期临床以上的HER2靶向药以ADC为主20 图表33：曲妥珠单抗联合化疗可改善患者mPFS20 图表34：曲妥珠单抗联合化疗可改善患者mOS20 图表35：DS-8201治疗重度经治HER2+胃癌患者展现BIC潜力21 图表36：百济神州胃癌核心产品已在国内获批21 图表37：信达生物在胃癌领域布局广泛22 图表38：康方生物在抗体药物领域研发经验丰富23 图表39：和黄医药呋喹替尼治疗2L胃癌上市申请正在审评中23 图表40：再鼎医药拥有Bemarituzuma大中华区权益24 图表41：奥赛康胃癌核心管线已启动III期临床25 图表42：康诺亚胃癌核心管线已启动III期临床26 图表43：科济药业全球同类首创的Claudin18.2CAR-T已进入确认性II期27 图表44：TST001是创胜集团在胃癌领域的核心管线27 胃癌患者人数众多，传统化疗疗效有限 亚洲人群中胃癌负担较重。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，据弗若斯特沙利文和和黄医药投资者演示，预计全球每年新增120万患者胃癌，为全球第五大常见癌症，受饮食习惯、环境因素的影响，胃癌在亚洲的影响尤为严重，中国、日本和韩国占所有新增确诊病例的约60%，其中我国胃癌2020年新增约47万，至2030预计将增长至62万。 图表1：全球每年胃癌新发人数约120万图表2：胃癌在亚洲人群中更为常见 来源：弗若斯特沙利文，国金证券研究所来源：和黄医药投资者演示，国金证券研究所 我国多数患者发现时已是晚期。早期胃癌可以通过手术治疗，但据文献报道，我国70%-90%的患者首次被确诊时就已经是进展期。这主要是因为胃癌早期症状不明显，侵袭性强，且我国早期胃癌筛查的普及率只有35.9%。2018年“国家消化道肿瘤筛查及早诊早治计划”项目启动，计划依托筛查在2030年实现我国胃肠道早癌诊断率提高到20%。 癌症基因组图谱计划（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）收集了来自世界不同地区的295名胃癌患者的样本进行了分析，并将胃癌大致分成EB病毒阳性型（Epstein–Barrvirus）、微卫星不稳定型（microsatelliteinstability）、染色体不稳定型（chromosomalinstability）、基因组稳定型（genomicallystable）四种类型，这反映了胃癌具有较强的异质性，同时该研究也提示若能针对特定类型的患者选择特定的疗法或许能进一步提升胃癌创新药研发的成功率。但遗憾的是，目前该分型策略尚未在临床上被广泛应用。 图表3：癌症基因组图谱计划对胃癌的分型 分子亚型 频率（%） 临床特征 影响的通路 分子特征 EB病毒阳性型（Epstein–Barrvirus） 9 胃近端；年轻患者 免疫细胞相关信号通路 P16高甲基化；免疫细胞浸润增加；PDL1和PDL2表达上升 微卫星不稳定型 （microsatelliteinstability） 22未知有丝分裂 DNA错配修复蛋白功能受损 （MLH1高甲基化）；淋巴细胞浸润增加； 免疫检查点蛋白表达上升 染色体不稳定型 （chromosomalinstability） 50 胃近端、胃食道交界处、 贲门 细胞周期 TP53基因突变； 编码受体酪氨酸激酶和细胞周期调控蛋白的基因扩增 基因组稳定型 （genomicallystable） 20胃远端细胞黏着 CDH1和RHOA基因突变； CLDN18和ARHGAP26/6染色 体易位； ARID1A突变 来源：NatRevGastroenterolHepatol.2023Mar;20(3):155-170，国金证券研究所 由于胃癌异质性强，靶向疗法研发难度大，此前多种EGFR（表皮生长因子受体）、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）、MET（间质-上皮细胞转化因子）、VEGF（血管内皮生长因子）的靶向药都曾在治疗胃癌的II/III期临床中失败。目前对于无法手术的胃癌患者，可选靶向疗法主要是免疫检查点抑制剂、抗血管生成类药物两种广谱抗癌药，近年来更新的HER2 （人表皮生长因子受体2）靶向治疗方案仅能覆盖少部分人群，目前IV期胃癌患者5年总生存率只有6%： 约12-22%的患者HER2表达呈阳性，HER2靶向疗法联合化疗是HER2过表达胃癌的标准护理方案，DS-8201是NCCN指南中HER2过表达胃癌的2L标准护理方案，其II期研究中取得的ORR为49%，mOS为12.1个月。 图表4：NCCN胃癌诊疗指南 对于大部分HER2表达呈阴性的患者，1L常见的传统化疗方案是氟尿嘧啶类药物为基础联合顺铂/奥沙利铂、紫杉醇，数据显示接受单纯化疗的患者中位总生存期仅1年左右。近年来，多项大型临床实验证实免疫检查点抑制剂联合化疗可改善胃癌患者的预后，包括BMS的纳武利尤单抗、信达生物的信迪利单抗等。除此以外，以安斯泰来研发的佐妥昔单抗为代表的Claudin18.2（CLDN18.2）靶向药展现出了不错的潜力，有望重新定义胃癌的诊疗方案。 对于2L患者，过去以紫杉醇或伊利替康联合化疗做为主要治