前列腺癌用药全景图：AR抑制剂促进用药结构改善，核医学等新型疗法不断涌现

证券研究报告 前列腺癌用药全景图— AR抑制剂促进用药结构改善，核医学等新型疗法不断涌现 医药行业强大于市（维持） 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号:S1060514100001邮箱：YEYIN757@PINGAN.COM.CN 韩盟盟投资咨询资格编号:S1060519060002邮箱：HANMENGMENG005@PINGAN.COM.CN 何敏秀投资咨询资格编号:S1060524030001邮箱：HEMINXIU894@PINGAN.COM.CN 2024年08月16日 请务必阅读正文后免责条款 2022年我国前列腺癌新发病例数超13万人，国内初诊患者以中晚期居多，整体预后相对较差。前列腺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤之一，也 被称为“退休癌”。近些年我国前列腺癌发病率和死亡率逐年上升，根据中国肿瘤登记中心数据，2015年-2022年国内前列腺癌发病率由10.2/10万增至18.6/10万，2022年国内新发病例数超13万人。我国前列腺癌患者转移比例高，占初诊患者比例超过50%，整体预后相对较差。国内前列腺癌患者的5年生存率60%+，与之相比美国和日本的5年生存率90%以上，患者生存获益仍存在一定差距。 激素疗法是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法，目前国内前列腺癌用药仍以GnRH为主，国外前列腺用药市场以第二代AR拮抗剂为主。大多数前 列腺癌细胞依靠睾酮才能生长，激素治疗可使前列腺癌细胞缩小或生长缓慢，是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法，常用激素药物分类包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂/拮抗剂、CYP17抑制剂、第一/二代AR拮抗剂。2022年我国前列腺癌市场规模达81亿元，仍以GnRH激动剂亮丙瑞林、戈舍瑞林为主。相比海外前列腺癌用药以第二代AR拮抗剂为主，2023年恩扎鲁胺/阿帕他胺/达罗他胺全球销售额分别为57.23/23.87/9.3亿美元，合计达90亿美元。国内第二代AR拮抗剂均已纳入医保，2023年恩扎鲁胺样本医院销售额达2.73亿元，放量处于起步阶段。 氘代技术/Protac/反义核酸疗法解决耐药性，联合PARP抑制剂/靶向PSMA精准治疗延长生存获益。前列腺癌治疗管理目标在于延长患者生存获益，后续创新疗法旨在解决现有疗法耐药性、提高安全性或利用生物标志物更为精准治疗。①靶向AR在研采取不同技术路径解决mCRPC耐药性问题： 氘代技术（海创药业氘恩扎鲁胺预计2024年内获批3LmCRPC）、Protac技术（海外对标企业Arvinas；国内Protac布局有海创药业HP518、恒瑞医药HRS-5041、海思科AR-V7降解剂等）、反义核酸疗法等。②靶向PSMA治疗前列腺癌以RLT疗法居多：PSMA靶点是前列腺癌明星诊断和治疗靶点，高表达于mCRPC癌细胞表面。2022年3月诺华Pluvicto在美获批3LmCRPC，2023年全球销售额达9.8亿美元，且持续进军突破前线治疗。目前布局靶向PSMA治疗前列腺癌的技术路径有放射性配体疗法（RadioligandTherapy，RLT）、PSMAADC、PSMACART、PSMA单抗、PSMA双抗等，其中以RLT疗法居多。国内相关布局且进度靠前的有：远大医药177Lu-TLX591，全球临床3期，国内临床前；先通医药177Lu-EB-PSMA-617临床1/2期；诺宇医药177Lu-NY108临床1/2期；晶核生物临床1/2期；蓝纳成生物旗下两个管线均处于临床1期中。 投资建议：前列腺癌俗称“退休癌”，人口老龄化下我国发病率持续上升，前列腺癌具有较低的肿瘤突变负荷和冷肿瘤属性等，免疫疗法针对 mCRPC效果一般。在前列腺癌诊疗中越来越重视全程管理，旨在延长患者的生存获益。第二代AR拮抗剂的应用在前列腺癌进展的多个阶段 （mHSPC、nmCRPC、mCRPC）都显示出临床改善。在新型内分泌疗法基础上，企业创新点在于解决耐药性/降低毒性/精准治疗/联合用药等进一步延长患者OS，建议关注布局PSMARLT企业，如远大医药（177Lu-TLX591）、先通医药（177Lu-EB-PSMA-617）、蓝纳成生物（东诚药业控股子公司）和AR疗法创新布局相关，如海创药业（氘恩扎鲁胺和ARProtacHP518）、恒瑞医药（ARProtacHRS-5041）、海思科（AR-V7降解剂）。 风险提示：政策风险；研发失败风险；竞争加剧风险等。 目录CONTENTS 1：前列腺癌流行病学：国内发病率和死亡率逐年提升 2：前列腺癌市场规模：全球百亿美元市场体量 3：前列腺癌创新疗法：氘代AR拮抗剂/ARProtac/PSMARLT等 4：投资建议：关注前列腺癌创新疗法管线布局 5：风险提示 前列腺癌是指前列腺中出现异常细胞，异常细胞可能不断增殖扩散至前列腺以外的地方，局限在前列腺内的癌症称为局限性前列腺癌，如果扩散到身体的其他部位/器官/淋巴结/骨骼，则称为晚期或转移性前列腺癌。大多数前列腺癌生长非常缓慢，大约95%的男性在诊断后至少可存活5年。 我国前列腺癌发病率和死亡率逐年升高，2022年国内新发前列腺癌数达13.42万人。据中国肿瘤登记中心数据，2015年-2022年全国肿瘤登记地 区前列腺癌的发病率由10.2/10万上升至18.6/10万，该增长趋势与多种因素有关，包括人口老龄化、生活方式变化、前列腺特异抗原（PSA）等前列腺癌筛查方式的普及应用。2022年我国前列腺癌新发病例数达13.42万人，死亡病例数4.75万人，而早期与晚期前列腺癌患者确诊比例在国内呈现出相对不均衡性，中国前列腺癌筛查与早诊早治指南指出，我国前列腺癌初诊病例以临床中晚期居多，临床局限性病例仅为30% （以美国参照，其前列腺癌患者初诊时临床局限性病例占比超过80%），导致我国前列腺癌患者总体预后较差，2013年-2015年期间我国前列腺癌年龄标化5年生存率从53.8%上升至66.4%（以美国参照，被诊断为早期前列腺癌的男性5年生存率超过99%）。 亚洲各地区1980-2020年前列腺癌发病率与死亡率变化趋势 我国前列腺癌发病率和死亡率逐年递增 1980 1990 2000 2010 2020 前列腺癌的疾病进展与对应治疗 美国新发前列腺癌患者大多确诊在局限早期 我国新发前列腺癌患者大多确诊在中晚期 前列腺癌通常分为4个阶段：早期（Ⅰ期和Ⅱ期）指肿瘤尚未扩散至前列腺之外，局部晚期（Ⅲ期）指癌症已扩散至前列腺外，但仅扩散至附近的组织，晚期（Ⅳ期）指癌症已扩散至前列腺外的其他部位（如淋巴结、骨骼、肝脏或肺部）。在晚期前列腺癌疾病进展中，依据临床状态、生物学特征等可划分为不同阶段，如转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），针对不同阶段的患者群体，临床治疗手段和目标存在一定的差异性。 1.mHSPC：是指癌症已扩散至前列腺外且对激素疗法有反应或患者尚未接受激素疗法，这意味着可以通过降低雄性激素的水平以减缓癌症 的生长。 2.CRPC：即使患者睾酮水平已达到去势水平（睾酮水平<50ng/dL或1.7nmol/L），但疾病仍出现进展表现为血清PSA水平持续升高、原有疾病进展和/或出现新的转移，目前CRPC尚无治愈方法，新疗法的应用有助于延长患者生存期。CRPC状态可分为转移性（mCRPC）和非转移性（nmCRPC，对激素治疗不再有反应），对于nmCRPC治疗目标在于延缓发展至mCRPC的时长，而mCRPC是前列腺癌的终末阶段，通常存在较大肿瘤负荷和较多基础疾病，生存期短预后较差，中位生存期不到3年，对于mCRPC患者通常需要多学科治疗以及全程管理治疗如疼痛治疗、营养管理等，延长患者生存期的同时兼顾患者治疗质量。 1.3前列腺癌激素疗法 前列腺癌激素疗法是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法。前列腺癌的激素疗法包括雄激素剥夺疗法（ADT）、雄激素合成抑制（如醋酸阿比特龙）或新型内分泌治疗（NHT）。 ， 、 雄激素在男性中90%-95%是由睾丸产生的，其余来自肾脏上方的肾上腺，激素疗法是一种阻止激素睾酮产生或到达前列腺细胞的疗法，大多数前列腺癌细胞依靠睾酮才能生长激素治疗可使前列腺癌细胞缩小或生长缓慢，是晚期前列腺癌的标准一线治疗方法。 1.促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂：以亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林为代表。在注射后的头7-10天，药物可促使身体分泌额外的睾酮，可能会导致癌细胞增殖，称为“肿瘤爆发症”，为了防止这种情况，可服用短期抗雄激素片剂如比卡鲁胺。 2.促黄体激素释放激素（LHRH）拮抗剂：以地加瑞克为代表，每月皮下注射一次，一般不需要服用抗雄激素片剂，不会引起肿瘤爆发。 3.雄激素合成抑制剂（CYP17抑制）：以醋酸阿比特龙为代表，醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药物，可抑制细胞色素p-450c17（雄激素生物合成中的关键酶）。 4.雄激素受体（AR）拮抗剂：阻断睾酮对前列腺癌细胞发挥作用，第一代AR拮抗剂有醋 酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺；第二代AR拮抗剂有恩扎鲁胺、阿帕他胺达罗他胺、瑞维鲁胺。 下丘脑-垂体-性腺轴与激素疗法药物作用机制 临床治疗：手术、放疗、ADT、药物治疗等 临床治疗：现有疗法以内分泌治疗、化疗为主，mCRPC预后差，临床中需多学科管理治疗（如疼痛管理、营养管理等），新型疗法的应用（如放射性核医学、PARP抑制剂、AR新技术等）旨在延长患者总生存期 治愈性治疗后复发前列腺癌 mCRPC 临床治疗：ADT+NHT(恩扎鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺、阿比特龙+泼尼松等）联合疗法为主流 前列腺癌不同发展阶段对应临床治疗 局限期前列腺癌 mHSPC nmCRPC 临床治疗：恩扎鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺。治疗目标：延缓疾病进展至CRPC的时间 转移性激素敏感性前列腺癌（metastatichormone-sensitiveprostatecancer,mHSPC）是指已经发生转移的晚期前列腺癌中较常见的一种类型，患者发现病灶转移时，尚未给予内分泌治疗方案。采用CHAARTED标准进行分层评估，临床将mHSPC划分为高瘤负荷和低瘤负荷，其中高瘤负荷定义为出现了>=4个骨转移灶（其中>=1个骨转移位于盆腔或脊柱以外）或出现内脏转移，若不含以上因素则定义为低瘤负荷。 ADT联合NHT已成为无论高瘤/低瘤mHSPC的标准治疗方案，三联疗法纳入高瘤负荷mHSPC一级推荐治疗。2018年新型内分泌治疗（novelhormone therapy，NHT）联合雄激素剥夺治疗（androgendeprivationtherapy,ADT）作为mHSPC阶段系统治疗首次被纳入国内治疗指南，自2018年mHSPC阶段NHT+ADT的使用比例呈快速增长趋势，同时转移性前列腺癌原发灶局部治疗、转移灶定向治疗（metastasis-directedtherapy，MDT）、基因检测，新型影像学（next-generationimaging，NGI）等新技术应用，进一步推动mHSPC全程诊疗方案发展。 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 Ⅰ级推荐 Ⅱ级推荐 Ⅲ级推荐 ADT为基础的联合治疗（1A） ADT+原发灶手术切除或者近距离放疗（2B） 间歇性ADT（2B） ADT为基础的联合治疗（1A） ADT+多西他赛+/-泼尼松（1B） ADT+氟他胺（2B） ADT+阿比特龙+泼尼松（1A） ADT+冷冻治疗（3类） ADT+阿比特龙+泼尼松（1A） ADT+RT+阿比特龙+/-多西他赛 （2A类） ADT+原发灶手术切除或者近距离放疗 （2B） ADT+恩扎鲁胺（1A） ADT+比卡鲁胺（2B） ADT+恩扎鲁胺（1A） ADT+氟他胺（2B） ADT+阿帕他胺（1A） ADT+阿帕他胺（1A） ADT+瑞维鲁胺（1A） DT+达罗他胺+多西他赛（1A） ADT+达罗他胺+多西他赛（1