核医学系列报告（一）：核药具有多重临床优势，高壁垒造就寡头垄断格局

证券研究报告 核医学系列报告（一）：核药具有多重临床优势，高壁垒造就寡头垄断格局 医药行业强于大市（维持） 平安证券研究所医药团队 分析师：叶寅投资咨询资格编号:S106051410000 韩盟盟投资咨询资格编号:S1060519060002 研究助理：张若昳一般证券从业资格编号:S1060122080061 2024年07月17日 请务必阅读正文后免责条款 2 投资要点 核药应用于临床诊断和治疗，具有多重优势：放射性核素(Radionuclide)指原子核不稳定，在衰变成其他核素时会自发性地放出电离辐射的核素，用其制成的特殊制剂为放射性药物，也称核药。核药根据临床用途可分为诊断类核药和治疗类核药。用于治疗时，核药具有诊疗一体化、不易耐药及靶向化治疗的优势。用于诊断时，核医学成像不仅能像其他影像学成像一样显示人体解剖结构，也能提供生化功能信息，具有敏感性强、能 发现微小病灶、成像范围广的优势。 国内外核药发展方兴未艾，治疗性核药将驱动市场扩容：截止2024年7月4日，全球有88款放射性新药获批上市，仅有18款用于治疗。2022年全球核药市场规模约为70亿美元，其中治疗类核药仅占20%。2022-2028年全球核药市场规模预计将以CAGR18%增长至约187亿美元，其中治疗类核药市 场规模以CAGR38.5%增长至约86亿美元，占全球核药市场规模的比例将上升至45.8%。治疗类核药市场规模快速增长主要得益于已上市产品需求旺盛和适应症持续拓展，以及新药的持续上市；而伴随着治疗类核药上市带来更多诊疗和病情跟踪需求，诊断类核药市场规模也将保持快速增长。2021年至今，我国政策从同位素保障、新药审评审批、核医学科建设等各个方面给予大力支持，有望促进核药行业发展。预计2023-2030年，我国核药市场规模将以CAGR26.6%从50亿元增长至260亿元。 核药具有极高资源、资金和合规壁垒，终为大厂间的竞争：核药产业链包括核素的生产、核药研发和生产、核药配送和应用三大环节。1）核素生产阶段：反应堆辐照为放射性核素主要生产方式，具有极高资金、建设和审批壁垒，因此上游核素供应商对下游有强话语权。2024年两个大功率药用反应堆预计将关停，或对全球核素供应产生影响；2）核药研发和生产：以放射性配体疗法（RDC/RLT）为代表的新型核药结构复杂化，核药研发、生产过程需要多部门审批等造就高门槛；3）配送和应用环节：因核素具有物理半衰期，对配送时效性要求较高，因此需要高密度生产配送 网络；而生产配送网络具有建设成本高、建设周期长等特点，相关企业先发优势明显。基于核药产业链各环节的高壁垒，我们认为全产业链布局 的核药企业具备明显竞争优势。 投资建议：核药独特的诊疗优势叠加已上市核药出色的临床和市场表现，国内外药企近年频频通过收购加速布局核药赛道。建议关注：1）全产业链布局的企业，如东诚药业、中国同辐等；2）核药新药研发领先的企业，包括远大医药、恒瑞、科伦博泰、百洋医药、云南白药和东曜药业等。 风险提示：1）创新核药临床试验失败风险；2）在研核药管线的靶点同质化较高；3）创新核药合规审评不通过风险。 目录CONTENTS 核药应用于临床诊断和治疗，具有多重优势 国内外核药发展方兴未艾，治疗性核药驱动市场扩容 核药具有极高资源、资金和合规壁垒，终为大厂间的竞争 投资建议及风险提示 3 1.1放射性核素的核衰变释放特性各异的α、β和γ粒子 放射性核素发生核衰变时自发释放电离辐射。核素（Nuclide）是指具有特定数量质子和中子的原子。其中原子核稳定、不会发生放射性衰变的核素则称为稳定核素；而放射性核素(Radionuclide)的原子核不稳定，在衰变成其他核素时会自发性地放出电离辐射，原子核越不稳定半衰期越短、放射性越强。常用于临床诊疗的核素包括钼-99、锝-99m、碘-125/131、碳-14、镥-177、氟-18、钇-90和锶-89等。 α、β和γ粒子具有不同特性，应用于不同临床场景。核衰变时，原子会释放α粒子、β粒子、γ粒子等，其中α粒子具有传能线密度（LinearEnergyTransfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高、穿透力弱和射程短的特点；β粒子的LET、电离辐射效应和细胞杀伤效率相较α粒子稍弱，但穿透力更强；而γ粒子的LET、电离辐射效应和细胞杀伤效率在三者中最弱，穿透力最强。由于具有较大的电离辐射效应， 释放α粒子、β粒子的核素通常用于临床治疗；而释放γ粒子的核素由于高穿透力常用于临床诊断。 属性β-粒子疗法α-粒子疗法γ-粒子疗法 图表1α、β和γ粒子的特征 组织穿透距离长组织穿透距离(2-12mm)短组织穿透距离(50-100μm)非常长组织穿透距离(厘米级) 线性能量转移低LET(0.2keV/μm)高LET(50-230keV/μm)(LET) 非常低LET（γ粒子是无质量的光子，γ射线的LET代指它产生的次级电子的LET） 图表2α、β和γ粒子的穿透力差异 DNA损伤 独立的DNA损伤，单链和双链主要是DNA双链断裂(难修复)断裂(更容易修复) 主要是DNA单链断裂，但更倾向于导致复杂的双链断裂（较难修复） 细胞毒性效应 较少可能(线性轨迹) 较多可能(有丝分裂停滞，凋较少可能 亡，坏死) 沿直线轨迹发生沿直线轨迹发生辐射在整个区域分布 靶外效应 可能会对靶细胞附近的健康细高LET可能会从结合载体中解可能对周围健康组织造成广泛 胞造成损伤离并在靶外位置释放辐射损伤 免疫原性效应较少可能可能更可能引发T细胞反应和免疫原性细胞死亡(旁杀效应) 资料来源：RadiolImagingCancer，平安证券研究所 较少可能 资料来源：中华医学会核医学分会，平安证券研究所 1.2核药用于影像诊断和临床治疗，RDC是当前热门研发方向 核药是含有放射性核素的特殊制剂，广泛用于影像诊断和临床治疗。放射性药物，也称核药，是含有放射性核素的一类特殊制剂。根据临床用途可分为诊断类核药和治疗类核药。当用于治疗时，核药通过选择性聚集在病变组织并产生局部电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织。当用于诊断时，通常将人体代谢所需或组织会主动摄取的物质标记上放射性核素，通过成像设备观察核素在体内不同部位的分布情况，来示踪活 体内正常和病变组织的血流、功能、代谢等生理状态。 核药结构多样，具有靶向性的RDC是当前热门的核药研发方向。根据图4，核药根据结构可以分为：(a)裸核素；(b)有机小分子；(c/d)放射性配体疗法RDC/RLT；(e/f)由纳米或微球载体携带的核药，其中RDC由于靶向性更佳成为当前热门研发方向。RDC为偶联药物，一般包含四部分：1） 靶向配体：识别和结合肿瘤靶点，可以为抗体或多肽等；2）连接子：连接靶向配体和螯合剂；3）螯合剂：在到达肿瘤细胞前稳定放射性核素； 4）放射性核素：通过放出电离辐射，使病变组织凋亡。 图表3核药的基本分类 资料来源：《2023核药行业白皮书》，平安证券研究所 图表4核药的不同结构 资料来源：Nature，平安证券研究所 1.2.1诊断类核药可实现功能代谢成像，在敏感性上具有显著优势 核医学成像目前是唯一能实现代谢过程功能成像的成像技术。影像诊断是临床上诊断疾病的重要手段，主要的种类有X射线成像、计算机断层成像（CT）、核共振成像（MRI）、超声成像（US）和核医学成像（ECT，包括PET-CT/SPECT）。ECT不仅能像其他影像学成像一样显示人体解剖结构，也能提供生化功能信息，包括脏器或组织的血流和代谢活性等。ECT的敏感性强，能发现微小病灶进行早期诊疗，还具有成像范围广等优势。其中，F-18和I-124常用于PET诊断；Tc-99m衰变产生γ射线具有强穿透性，为最常用的SPECT的放射性核素。 图表5各种类影像诊断的原理和特征 资料来源：NIH官网，平安证券研究所 1.2.2治疗类核药通过多机制实现精准治疗 治疗类核药通过辐射的直接和间接作用实现抗肿瘤效果。相较于α粒子，β粒子的辐射范围更大，能产生交叉火力效应 （cross-fireeffect），可作用于不表达放射性药物靶点的肿瘤细胞，因此适合治疗较大体积的肿瘤。β粒子的LET辐射较低，在辐照期间肿瘤细胞能修复损伤。因此，主要靠辐射破坏水分子的共价键而产生ROS，ROS使DNA单链断裂。该过程依赖氧气的参与，且低氧血症会诱发细胞防御机制，所以β粒子治疗缺血性肿瘤的疗效可能较差。 ， 对于释放α粒子的核药，α粒子的高LET辐射能够直接击中DNA分子并造成不可修复的双链断裂，从而使肿瘤细胞死亡。另外α粒子能激发更强的抗原T细胞免疫反应，并诱发更多的电离事件和活性氧（ROS，reactiveoxygenspecies）进一步攻击靶细胞DNA和其他结构，造成间接损伤。由于该过程不依赖于氧气的存在，所以α粒子在缺氧的肿瘤微环境中具有一定疗效优势。 图表6α粒子、β粒子疗法的作用原理及作用范围 资料来源：RadiolImagingCancer，平安证券研究所 1.3核药具有诊疗一体化、不易耐药及靶向化治疗的优势 RDC是临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物。相同的靶向配体和连接子的RDC分子既可以与释放γ射线的诊断核素结合，也可以与释放α 和β射线的治疗核素相结合。基于这种特性，RDC可以在临床上实现诊疗一体化服务（Theranostics）。例如，RDC分子可以与同一癌症病灶结合，与诊断核素结合时可以在影像中清晰展示病灶的形态和大小，与治疗核素结合时可以物理破坏癌细胞结构达到缩小病灶的效果。在疗程中，RDC分子可以分阶段展现癌症治疗效果，实现癌症的诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程。 诊断和治疗通常由两种核素分别实现。由于能同时实现成像和治疗的核素较少，诊疗一体化实际上由两个不同的核素实现。例如诺华于2022年3月获批上市的靶向PSMA的放射性配体疗法Pluvicto，68Ga-PSMA-11用于诊断，而177Lu-vipivotidetetraxetan用于治疗。 图表7诊疗一体化原理图图表8部分诊疗一体化RDC产品 资料来源：blueearthdiagnostics，平安证券研究所资料来源：clinicaltrials.gov，平安证券研究所 1.3核药具有诊疗一体化、不易耐药及靶向化治疗的优势 核药可通过多途径富集，治疗具有靶向性。核药可以通过组织的代谢特征天然地富集到特定组织。例如，锶与钙是同族元素，化学性质类似，进入体内后可以像钙一样参与骨矿物质的代谢。由于恶性肿瘤转移灶附近的成骨细胞代谢较正常细胞更为活跃，锶-89在骨转移病灶中的数量 可以达到正常骨细胞的2~25倍，从而对病灶进行精准打击。此外，核药也可通过靶向核药、贴剂、物理方式实现聚集。 核药相较于常规药物更不易造成耐药。由于核药通过辐射对细胞DNA或者其他分子结构导致细胞死亡，过程并不涉及靶点和通路，所以相较传常规小分子和大分子药物不易产生耐药。但是β粒子造成的DNA单链断裂被细胞修复后，可能会加强细胞的修复机制，从而提高对辐射的耐受。 图表9核药向特定组织的富集方式 资料来源：NIH官网，平安证券研究所 图表10核药的富集原理图 核药通过靶向能力富集在患病处核药微球通过注射集中在患病处 资料来源：CRAmedicalimaging，平安证券研究所 9 目录CONTENTS 核药应用于临床诊断和治疗，具有多重优势 国内外核药发展方兴未艾，治疗性核药驱动市场扩容 核药具有极高资源、资金和合规壁垒，终为大厂间的竞争 投资建议及风险提示 10 2.1治疗性核药为全球核医学市场高速扩容主要驱动力 治疗性核药带动全球核药市场未来5年保持高速增长。根据医药魔方，截止2024年7月4日，全球有88款放射性新药获批上市，仅有18款用于治 疗。与之对应，根据MEDraysintell，2022年全球核药市场规模约为70亿美元，其中治疗类核药仅占20%。预计2