细胞与基因治疗国内法规汇编

目录 一、CGT领域 1、体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）2022053104 2、细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则2023122926 二、基因治疗 药理毒理（非临床研究） 1、基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）2021120341 临床研究 1、基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）2021120352 2、基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则2023041461 药学CMC 1、人用基因治疗制品总论（公示稿）2019061067 2、体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）2022053179 3、重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则 20240119.........................................................................................................................................106 三、细胞治疗（含干细胞）药理毒理（非临床研究） 1、干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）20150731115 2、基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）20211203126 3、人源干细胞产品非临床研究技术指导原则20240118133 临床研究 1、细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点20180313144 02 2、免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）20210210147 3、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则 20220129.........................................................................................................................................161 4、人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）20230621168 5、间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（试行）20240118181 药学CMC 1、基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）202009190 2、细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）20171222212 3、CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究非临床研究考虑要点20180605229 4、体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）20190329261 5、药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿）20220124269 6、免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）20220531281 7、人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）20230427303 8、自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答20231116323 03 国家药品监督管理局药品审评中心2022年05月 04 体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行） 一、前言 近年来，细胞治疗和基因编辑等技术手段蓬勃发展，相关临床医疗探索不断深入，为严重和难治性疾病提供了新的治疗理念和方法。日益增加的临床需求促进了基因操作新技术的应用和更新。 在人体外，采用基因工程技术构建的修饰系统,可有效地将遗传物质等转入特定目的细胞，用于修饰目的细胞的遗传物质、改变基因表达方式或调节细胞生物特性等。目前，慢病毒载体、γ-逆转录病毒载体等常见用于将嵌合抗原受体（ChimericAntigenReceptor,CAR）基因导入T细胞，以实现CAR-T细胞对肿瘤的靶向杀伤；游离型载体（EpisomalVector）、仙台病毒载体等可用于将转录因子导入细胞，通过重编程获得诱导多能干细胞，为其衍生细胞产品的生产提供起始原材料。将来，预计会有更多样的载体设计适用于不同类型的产品。 基因修饰系统种类多样，载体设计、制备过程以及质量控制等方面的差异直接影响到最终产品的安全性和有效性，且其来源可能不同，质量管理体系存在差异。为保证基因修饰系统质量符合临床应用的要求，需对其进行充分的质量研究。因此，有必要细化不同类型基因修饰系统药学研究的技术要求。 本指导原则基于当前的科学认知，针对体外用基因修饰系统提出申报上市阶段的建议性技术要求，旨在为研发单位提供指导意见，同时，也作为监管机构评价的重要参考。本指导原则不具有强制性，若有可替代或适用的其他研究方法，或本指导原则中有不适用的内容，申请人/持有人可提供相应说明及相关替代研究的支持理由和依据。随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，针对本指导原则内容后续将逐步修订和完善。 二、适用范围 本指导原则中，基因修饰系统指在人体外，将外源基因等导入细胞，通过添加、替代、补偿、阻断、修正特定基因从而为获得细胞治疗产品或细胞治疗产品生产用种子细胞而使用的修饰系统。可能的作用机制包括细胞内表达功能性目的基因，或采用基因敲除、修复、插入等核苷酸编辑方式改变特定的基因序列等。 目前，基因修饰系统包括慢病毒、γ-逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、仙台病毒等病毒载体，以及DNA、RNA、蛋白质和蛋白质-RNA复合物等非病毒基因修饰系统。本指导原则对病毒载体类和非病毒载体类两类基因修饰系统进行论述。随着本领域技术的不断更迭，新的基因修饰系统也可能应用，如适用，其药学研究也可参考本指导原则。 05 三、一般原则 基因修饰系统的设计合理性、工艺稳定性、质量可控性可直接影响细胞终产品的安全性和有效性，是药学研究的重点。需要开展的药学研究，可能包括上游设计、制备工艺、质量研究与控制、稳定性研究等多个方面。基因修饰系统的制备全过程原则上应符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，具体的要求根据其使用情形的不同可具体问题具体分析。 基因修饰系统的质量风险虽与体内基因治疗产品有相似之处，但又有别于体内基因治疗产品。体外基因修饰后的细胞还可能经过体外培养、换液清洗步骤，在应用于人体之前还要经过细胞终产品放行检测。因此，基因修饰系统相较于体内基因治疗产品，其修饰特性可能在回输前得到控制，一些相关的杂质残留可以经过质量控制后进行放行，需要结合其特点开展体外基因修饰系统的设计和质量研究与控制。 （一）不同研发阶段的一般要求 同其他药物的研发一样，基因修饰系统的药学研究也具有阶段性、渐进性等特征，随细胞终产品非临床和不同临床试验阶段研究的推进而变化。研发者应提前制定研究计划和策略，鼓励按照“质量源于设计”的理念进行相关研究，随着研发深入，逐步优化制备工艺，加强质量控制。 临床试验申报阶段，需识别和控制基因修饰系统的相关风险，明确其分子设计，完成生产用种子（如适用）的建库和检定，初步评估选用生产用原材料的合理性和安全性，通过工艺研究建立相对稳定的制备工艺，开展相应的质量研究，建立适当的质量标准，以确保基因修饰系统及其所修饰细胞临床应用的安全性。 基因修饰系统应用于申报上市阶段的细胞产品时，随着对工艺和质量属性认识的加深，工艺不断优化，经过充分的工艺开发及验证研究确定基因修饰系统的商业化工艺。如果在临床试验期间，基因修饰系统的工艺发生变更，需完成基因修饰系统和相应细胞产品的可比性研究；建议在确证性临床试验前，完成重大变更，并确定工艺。基于充分深入的质量研究和多批次数据积累，制定合理的质量控制策略，明确关键质量属性（CriticalQualityAtribute，CQA），确定适宜的分析方法，进行全面的方法学验证；同时，应关注修饰系统相关或工艺相关的杂质研究，并制定相应的风险控制策略。规范开展并完成稳定性研究和包材相容性研究，制定合理的贮存条件和时间。 06 （二）不同来源基因修饰系统的一般要求 基因修饰系统可能存在自行生产、委托生产、购买等多种来源，不同来源基因修饰系统遵循相同的技术要求和质量控制原则，药学研究均可参考本指导原则开展。 细胞终产品的上市许可持有人应对基因修饰系统的质量负主体责任，通过加强内部质量控制或对基因修饰系统生产方的审核、制定质量协议等控制相应的质量风险。如果基因修饰系统发生变更，应及时评估风险，开展相应的药学可比性研究，在某些情况下可能还需要非临床或/和临床桥接研究。 四、风险评估与控制 （一）整体风险识别与控制策略 基因修饰系统涉及的风险主要包括病毒载体回复突变、载体在基因组中整合致癌或致病、脱靶风险、外源因子污染、杂质残留等。 药学研究可从修饰系统的设计、制备工艺和质量控制等多个方面开展风险因素的分析，识别、确定与产品质量和安全性相关的风险因素,确定研发期间所需进行风险评估的数据范围和重点，并制定风险防控和处理措施。同时，需结合细胞类型、剂量、给药途径、使用人群、作用机制、体内分布、体内作用时间等方面综合考虑风险。 基因修饰系统设计方面，典型风险因素可能包括：风险元件的使用，同源序列可能导致的序列重组，病毒载体经相应野生型或辅助病毒互补后产生回复突变,载体在细胞中潜伏/再激活和/或动员，载体在细胞染色体整合程度和整合点的偏好性等。制备工艺方面，相关风险因素可能包括：高风险原材料的使用，制备过程中外源因子的污染，中间产物的贮存和质量控制，有害杂质的引入与生成，以及修饰系统的基因序列稳定性等。质量控制方面，相关风险因素可能包括：检测方法的适用性、标准限度的合理性等。 近年来，基于酶的基因编辑系统逐渐应用于细胞治疗产品的基因修饰，常见的系统包括转录激活子样效应因子核酸酶（Transcriptionactivator-likeeffectornucleases，TALEN）、规律性重复短回文序列簇-相关蛋白（Clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats-CRISPRassociatedprotein，Cas）等。该类系统的临床使用风险主要包括基因工具酶的自身毒性、免疫原性、基因编辑时基因上靶、脱靶导致的毒性和杂质残留等。 因此，应根据多方面因素，结合细胞终产品的特点，针对不同类型基因修饰系统的特性进行风险评估和控制。例如，根据风险评估情况，合理设计修饰系统的结构和序列，避免使用致癌元件等高风险的元件，进行相关检测，尽可能降低同源重组和病毒载体回复突变的可能性；对高风险的生产原材料进行质量控制，在适当的制备环节，设定过程控制的检测项目和验收标准；根据修饰系统作用机理，针对基因序列稳定性等安全性相关的风险 07 因素开展研究等。在细胞终产品生命周期内对修饰系统进行跟踪分析和更新，收集数据以进一步确定其风险特征并制定控制策略。 （二）不同生产使用情形的风险 基因修饰系统在细胞治疗产品生产过程中的使用情形可能不同，目前研究可能包括体外基因修饰后直接制备细胞产品（情形一）和体外基因修饰后建系/库再制备细胞产品（情形二）两种使用情形。两种使用情形相应基因修饰系统的风险不同，其药学研究的要求可能存在差异，需要具体问题具体分析。 对于情形一，基因修饰系统建议在GMP的条件下制备，该情形下所用的基因修饰系统与回输人体的细胞直接接触，应关注该系统生产用原材料的质量控制、批次间的质量差异、杂质水平等可能影响细胞治疗产品安全性、有效性的研究内容。本指导原则后文主要论述该情形。 对于情形二，基因修饰系统用于细胞系/库的建立，其序列的设计、生产用材料、制备工艺、质量、稳定性、内包材的要求可依具体情况，结合细胞系/库的质量研究结果进行综合评估。由于基因修饰系统使用情况的复杂性（如一次使用或多次使用），可结合生产使用情况和细胞系/库的研究和检测情况，制定修饰系统的风险控制策略。良好的基因修饰系统质量研究与控制有利于筛选、建立出质量良好的细胞系/库，有利于后续的生产研究。细胞系/库建立过程中，建议进行单克隆筛选，对细胞系/库进行检定和传代稳定