2023滤泡性淋巴瘤的临床发展报告

临床发展 滤泡性淋巴瘤 CaitlynBarrett博士 2023年10月 关于Milken研究所 米尔肯研究所是一个非营利性的，无党派的智囊团，致力于在通往有意义的生活的道路上加速可衡量的进步。我们专注于财务、身体、精神和环境健康，汇集了最好的想法和创新资源，通过现在紧迫的事情和接下来的事情来制定解决一些最关键的全球问题的蓝图。 关于MIPHILANTHROPY MI慈善推动慈善资本的战略部署，以创造一个更美好，更公平的世界。 关于滤泡性淋巴瘤基础 滤泡性淋巴瘤基金会是一个全球性的慈善组织，其使命是寻找新的治疗方法和治疗滤泡性淋巴瘤 （FL）。我们致力于推动研究的界限，为FL患者及其他方面带来真正的影响。要了解更多信息，请访问https://www.theflf.org/。 免责声明：本报告仅用于教育目的。所提供的信息不构成医疗建议。该报告包含有关尚未批准的治疗方法的数据和信息 ，不得解释为建议。请咨询您的医疗保健提供医疗咨询。 ©2023米尔肯研究所 这项工作是根据知识共享署名-非商业-NoDerivs3.0未移植许可证的条款提供的，可在http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/上获得。 前文 滤泡性淋巴瘤基金会（FLF）的使命是领导新的和坚定的努力，寻找创新的治疗和治疗滤泡性淋巴瘤（FL）。 我们有一个专门的科学计划，旨在尽快为FL患者提供治愈性治疗。推动科学研究的转型变革是我们的绝对优先事项，以便为FL患者带来最大的利益和影响。因此，这项研究集中在FL治疗发展的最新领域是至关重要的。 本文提供了对FL当前形势的回顾，作为我们工作的一部分，以验证我们的科学优先事项 ，并保持我们对最重要的 研究目标。我们很高兴与您分享本文，并希望临床医生和科学研究人员将发现它具有洞察力和有价值的参考来源，以更好地了解滤泡性淋巴瘤的现状。 在FLF，我们将患者置于我们工作的核心，在选择我们的科学项目、优先事项和战略合作伙伴关系时，我们一心一意地专注于最大限度地为FL患者带来影响。 通过我们的有针对性的加速研究计划，其中包括我们的CUREFL奖，我们的目标是向最有前途的科学方向分配大量资金。通过鼓励和促进首次复发时治愈的发展，我们寻求大大减少这种疾病的代价。除了CUREFL奖，我们的卓越中心计划将促进与领先的战略合作伙伴关系。 学术机构通过转型方法推动FL的知识和治疗进步。 我们与米尔肯研究所的战略顾问合作编写了这份全面的报告，并非常感谢他们的支持。 创立FLF是一项令人难以置信的荣誉和特权。我非常自豪地见证了它在与FL的斗争中的成长和影响。 NicolaMendelsohn，CBE创始人兼主席 滤泡性淋巴瘤基金会 CONTENTS 1执行摘要 3INTRODUCTION 5滤泡性淋巴瘤的治疗现状 6治疗滤泡性淋巴瘤的药物 6滤泡性淋巴瘤的当前和未来治疗选择 11滤泡性淋巴瘤临床试验现状 18研究进展的机会 19最大化治疗效果并降低耐药性 19定义癌症-免疫细胞相互作用以改善免疫治疗 20结合生物标志物优化临床试验和设计创新 20未来方向 22Conclusion 23词汇表 24APPENDIX 24临床试验鉴定和评估 24临床试验基础知识 25数字和表格 27图书馆 32关于作者 32ACKNOWLEDGMENTS 执行摘要 滤泡性淋巴瘤（FL）是一种目前认为无法治愈的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。由于疾病的异质性，诊断时的治疗分配可能具有挑战性，并且疾病的过程各不相同 几乎所有患者都经历了复发，许多患者在其疾病过程中经历了多次复发。几个疗程的影响以及目前无法治愈FL的毁灭性认识可能会对患者的身心健康造成重大损害。 滤泡淋巴瘤基金会（FLF）已聘请MI慈善事业对治疗前景进行评估，以告知未来的倡议，并在这里分享见解。FLF旨在通过鼓励和促进首次复发时治愈的发展，特别是通过FLFCUREFL奖项—CU利润丰厚R搜索到EliminateF卵泡L淋巴瘤本文件中分享的知识促进了对景观的理解，这将推动 2023年的研究重点。 FL是一种异质性且目前无法治愈的疾病；因此，FL的治疗选择很多，但没有标准化，包括化疗剂 ，类固醇和单克隆抗体。患者仍然得不到充分的服务,治疗选择是复杂的,并且患者可能经历多次复发,导致治疗阶段之间的不确定期延长。在过去的十年中，FL治疗的批准加速，包括新的抗CD20 ，来那度胺，PI3K抑制剂（现在大多数。 撤回），一种抑制EZH2的表观遗传靶向药物，最近还包括嵌合抗原受体（CAR）T和双特异性抗体治疗。现在确定一小部分患者是否可以用这些新的治疗方法治愈还为时过早，而且已经很明显，这些治疗方法中的大多数患者都没有治愈，这表明对新的治疗选择的持续和迫切的需求。 ：研究所毛囊的临床发展淋巴瘤1 对FL临床试验环境的探索揭示了一些早期临床试验，表明该领域的创新，但这些试验的早期阶段表明，成功的疗法需要几年的时间才能通过临床试验，批准和商业化。目前大多数FL的临床试验都在评估以各种方式利用免疫系统的疗法-包括工程细胞疗法，基于抗体的方法，特别是双特异性T细胞衔接剂和疫苗。 改进可以来自处理和设计优化,其使得这些试剂更有效或更容易生产,并且因此更容易获得和/或毒性更低。基于FL中表观遗传突变的共性和tazemetostat的成功，对表观遗传疗法的兴趣仍然很高，尽管表观遗传药物开发已经达到临床滞后。此外，其他新目标正在评估中。 本报告中提出的研究的以下关键发现揭示了该领域有希望的创新，以及需要解决的局限性，以加速成功的治疗开发。 •创新的免疫治疗方式，包括癌症疫苗，细胞疗法和双特异性抗体，正在以越来越多的频率进入临床试验。免疫疗法的剩余挑战包括确定那些最有可能响应的患者，最佳时机 这些疗法的给药，抗性机制，以及合理设计的导致协同和持久反应的联合疗法。 •新型驱动器和路径在滤泡性淋巴瘤的早期临床研究中看到了令人兴奋的扩展。评估这些疗法的临床试验的患者识别和分层可以大大提高治疗成功率和结果，合理的联合疗法确定可以产生持久的反应并减少复发。 •加速移动从实验室到临床试验的治疗可以通过生物标志物的开发和纳入临床试验设计得到支持 ，因为它们可以更好地定义目标患者群体，并增强对目标的生物学理解以及它们如何受到治疗，这可能会提高对肿瘤-免疫相互作用如何影响免疫疗法疗效的认识。 ：研究所毛囊的临床发展淋巴瘤2 INTRODUCTION 滤泡性淋巴瘤是一种生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤。FL的诊断和治疗时间和治疗选择可能具有挑战性 。 许多患者处于“观察和等待”模式-也称为“主动监视”，或从患者角度“等待和担心”-在此期间对患者进行监测，但不给予治疗。 本报告侧重于当前和新兴的滤泡性淋巴瘤治疗方法，重点介绍了当前的治疗方法和治疗方式，发展阶段和分子作用机制。强调的信息支持FLF努力推动研究更好的治疗方法，并找到最快的治愈途径 。重要的是，该文件表明，尽管FL的药物开发在过去五年中一直在蓬勃发展，但应解决关键领域以加快治愈途径： 1.克服识别有效药物开发新靶点的障碍； 2.增强对肿瘤微环境如何影响恶性肿瘤的理解；以及 3.重点关注的是,由于FL的时间较长,缺乏临时终点,改善临床试验的机制相对缺乏,以及对患者进行分层以更有效地靶向治疗. 与FL诊断和治疗相关的一些最重要的挑战包括： •FL的临床过程是异质的；一些患者在几年内可以安全观察而不需要治疗，而其他患者可能会经历快速的疾病进展。一些患者需要多行治疗，这可能导致生活质量下降。 •几乎所有患者都经历复发,并且许多患者在其疾病过程中经历多次复发。 •在治疗后两年内进展的20％的患者（POD24）中，五年生存率低至50％（ Leonard2022）。 •在诊断时分配适当的治疗面临重大挑战。此外，有必要增加对新开发药物如何在临床试验中最有效地应用的理解，以增加药物批准的潜力，并确保患者被分配给其特定疾病的最合适的治疗。 令人鼓舞的是，在过去40年中，FL患者的预后有了实质性改善：五年生存率从1980年的65％增加到2022年的90％（国家癌症研究所2022）。尽管最近已针对FL销售了一流的疗法，但1997年引入的抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗仍然是该领域的决定性进展。进展。 随着对微环境中疾病生物学的了解的增强，以及对更具挑战性的淋巴瘤亚型的有希望的治疗方法的专门应用，这种淋巴瘤是罕见的，惰性的，异质性的，并且具有很高的复发倾向。 然而，尽管有这个事实，并且五年生存率现在达到90％，但仍然迫切需要对许多患者进行有效的治疗。对于复发/难治性和转化的FL,特别是对于在一线治疗的两年内进展的那些患者,这种需求特别强烈。甚至具有更有利的存活率的患者继续具有显著的未满足的需求,忍受来自指定用于以后复发的疗法的增加的毒性。这一差距强调了更安全治疗的必要性，以及生活质量评估和共同决策的重要性。 FLF专注于推动治疗发展。为了支持这一目标，本报告探讨了截至2022年底，美国食品和药物管理局（FDA）监管的药物和生物制剂以及临床试验中的疗法。对当前疗法的评估是基于临床试验的数据。gov(临床试验搜索方法概述见附录)以及学术同行评审论文。此外，还采访了该领域的专家。 在2022年12月举行的第64届美国血液学学会年度会议和博览会上进行的演讲和讨论强调了研究和资源需求，这些研究和资源需求是加速研究的机会。 2021年9月至2022年8月之间的时期。如果先前的研究提供了信息或提供了有关疾病，治疗策略或历史知识的背景信息，则也可以参考这些作品。 滤泡性淋巴瘤的治疗现状 下面首先描述FL治疗的当前标准状态,然后回顾最近批准的和新的治疗选择。 FL的初始管理取决于诊断时的疾病进展。由于其惰性，轻度症状和B细胞在循环系统中的运动，大多数被诊断为FL的患者患有广泛的疾病。然而,即使在患有III期或IV期疾病的患者中,如果没有临床症状和低肿瘤负荷,则监测患者但不开始治疗。将该策略与早期利妥昔单抗单一疗法或利妥昔单抗加化疗进行比较，总生存率没有差异（Nastopil等。2016)。因此,“观察并等待”策略仍然是推迟治疗相关副作用和迟发效果的推荐方法,其可能在治疗后数月或数年内不会出现。 FL一线治疗的时机和选择取决于临床症状，临床病程和肿瘤负荷。局部疾病的一部分患者可以通过放射疗法成功治疗并获得长期持久的缓解。四项大型前瞻性随机临床试验支持利妥昔单抗联合化疗治疗（Hiddema等人。2005；Herold等人。2007；马库斯等人。2008；Salles等人。2008).在每种情况下，无论化疗方案如何，添加利妥昔单抗均可改善结果和/或疾病控制（例如Procedre ，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松龙[CHOP]，环磷酰胺，长春新碱和泼尼松[CVP]，环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷和泼尼松龙加干扰素-α2a[CHVPI]或米托蒽醌，环磷酰胺，泼尼松酮[MCP]）。尽管存在几种化疗方案，但常用的一线方案包括苯达莫司汀联合利妥昔单抗和利妥昔单抗联合CHOP（Marcs等人。2008).根据StiL和BRIGHT临床试验的结果，苯达莫司汀加利妥昔单抗通常是有利的(Rmmel等人。2013；Fli等人。2014).完成后。 或部分缓解，一线治疗通常伴随着两年的维持治疗(Bachy等人。2019年），通常是抗CD20抗体 ，利妥昔单抗或奥比努珠单抗，以延长缓解期。由于这种治疗不能带来总体生存益处(Cartro和Trotma2022)，因此在COVID-19时代已经重新考虑了维持治疗，因为它延长了免疫抑制，特别是对感染或疫苗接种的抗体反应。 晚期FL目前无法治愈，尽管无法预测，但复发可能是有规律的。必须监测这些复发以转化为积极的组织学和临床行为。在选择复发性FL的治疗时应考虑几个问题： •以前的治