Claudin18.2靶点：抗肿瘤治疗的潜力靶点

行业研 究医药 Claudin18.2靶点：抗肿瘤治疗的潜力靶点 2024年06月23日 行业周报 看好/维持生物医药Ⅱ 走势比较 10% 23/6/26 23/9/6 2% 报告摘要 23/11/17 24/1/28 24/4/9 24/6/20 本周我们讨论Claudin18.2靶点的研究进展。 太 (6%) 平 (14%) 洋 (22%) 证 (30%) 券 股 份 医药沪深300 子行业评级 Claudin18.2靶向治疗是一种创新的治疗方法，有望改善Claudin 18.2阳性实体肿瘤患者的预后。在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者占33%-37%。其中，在患者群体规模最大的胃癌领域，Claudin18.2高表达患者占比达到20%左右，与之相对的HER2高表达患者占比只有13%左右。因此，靶向Claudin18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段，这也使得Claudin18.2成为针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中的热门靶点。 有化学制药无评级 限 中药生产无评级 生物医药Ⅱ无评级 公 Claudin18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR- T、双特异性抗体，在Claudin18.2表达的胃癌患者中显示出相当大的前景。 其他医药医 司疗 证推荐公司及评级 券 研相关研究报告 究 无评级 2024年3月26日，安斯泰来Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（IMAB362）获日本厚生劳动省（MHLW）批准上市，用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者，该药成为全球首款获批上市的Claudin18.2抗体。Claudin18.2治疗靶点经过验证，促进了此赛道的研发热潮。 报<<神外创新黑科技：脑膜胶处于快速 告普及阶段>>--2024-06-16 <<一次性手套未来市场持续增长，后 疫情时代机遇与挑战并存>>--2024- 06-02 <<克利加巴林获批上市，领跑DPNP 大单品赛道>>--2024-05-26 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 分析师登记编号：S1190520090001 国产Claudin18.2靶向治疗的药物正在顺利推进中，其中创胜集团和奥赛康的单抗药物、信达和乐普生物/康诺亚的ADC药物均已推进到临床三期阶段，并显示出了成药的潜质。 相关标的：乐普生物，信达生物，奥赛康。 行情回顾：本周医药板块下跌，在所有板块中排名第18位。本周（6 月17日-6月21日）生物医药板块下跌2.64%，跑输沪深300指数 1.34pct，跑输创业板指数0.66pct，在30个中信一级行业中排名第18 位。 本周中信医药子板块普跌，其中医疗服务子板块下跌4.98%，跌幅最大；化学原料药子板块下跌0.97%，跌幅较小。 投资建议：把握“关键少数”，寻求“单品创新+出海掘金+政策催化”潜在机遇 （1）单品创新，渐入佳境：CNS系列（恩华药业、丽珠集团、苑东生物）、创新医械（微电生理、惠泰医疗、赛诺医疗）。 （2）出海掘金，拨云见日：创新制药（科伦博泰生物-B、乐普生物、百奥泰）、体外诊断（新产业、亚辉龙、万孚生物、华大智造）。 （3）设备更新，催化在望：迈瑞医疗、联影医疗、开立医疗、澳华内镜、海泰新光、祥生医疗。 风险提示：行业监管政策变化的风险，贸易摩擦的相关风险，市场竞争日趋激烈的风险，新品研发、注册及认证不及预期的风险，安全性生产风险，业绩不及预期的风险。 目录 一、Claudin18.2：抗肿瘤治疗的潜力靶点5 二、行业观点及投资建议：创新仍是医药领域重要投资主线10 三、板块行情11 (一)本周板块行情回顾：板块整体下跌2.64%，子板块医疗服务跌幅较大11 (二)沪深港通资金持仓变化：医药北向资金减少14 图表目录 图表1：Claudin18.2的结构、功能和表达模式5 图表2：CLDN18.2在不同瘤种中的表达特征6 图表3：各类在研claudin18.2靶向治疗的作用机制7 图表4：不同Claudin18.2药物形态的优势和挑战8 图表5：国产Claudin18.2药物3期注册研究对比8 图表6：本周中信医药指数走势11 图表7：本周生物医药子板块涨跌幅11 图表8：本周中信各大子板块涨跌幅12 图表9：2010年至今医药板块整体估值溢价率13 图表10：2010年至今医药各子行业估值变化情况13 图表11：医药行业北上资金变化情况14 图表12：医药行业北上资金分板块的变化情况14 图表13：北上资金陆港通持股市值情况（亿元）15 图表14：北上资金陆港通本周持股市值变化（亿元）15 图表15：南下资金港股通持股市值情况（亿元）15 图表16：南下资金港股通本周持股市值变化（亿元）15 一、Claudin18.2：抗肿瘤治疗的潜力靶点 1.Claudin18.2蛋白在细胞间发挥作用 Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接（tightjunction）中的整合素膜蛋白，最早由ShoichiroTsukita等于1998年发现。紧密连接，又称闭锁小带，是相邻细胞膜共同构成的一个事实上液体无法穿透的屏障，多位于极化上皮细胞和内皮细胞最顶端，是两个细胞间紧密相连的区域，而Claudins是紧密连接的重要组成部分。 人类有从Claudin1到Claudin27的26种Claudin，不同的Claudin表达在不同的组织上，其功能的改变与各自组织的癌症形成息息相关。比如，Claudin-1的表达已被证明对结肠癌有预后价值，Claudin-18对胃癌有预后价值，Claudin-10对肝细胞癌有预后价值。 CLDN18基因位于染色体3q22上，覆盖大约35kb，包括六个外显子和五个内含子。已经鉴定出两种CLDN18剪接变体：异构体1（Claudin18.1）主要在非恶性肺泡上皮中表达，可能不在胃上皮中表达，或者表达极少。异构体2（Claudin18.2）在非恶性胃黏膜中高度选择性表达，正常情况下是不表达于其他任何健康组织。Claudin18.2具有两个细胞外环，位于细胞间隙的最顶端，与邻近细胞表面表达的Claudin18.2分子结合，构成紧密连接复合体，使组织具有特异性的渗透性，并因此支持胃上皮细胞的极性。 图表1：Claudin18.2的结构、功能和表达模式 备注：图a显示Claudin18.2在非恶性胃黏膜中高度选择性表达，位于细胞间隙的最顶端，构成紧密连接复合体。图b显示出了治疗性单克隆抗体zolbetuximab的结合位点，以及用于确定claudin 18.2表达的各种诊断抗体的结合位点。 资料来源：NatRevClinOncol,太平洋证券整理 2.Claudin18.2在特定的癌症中高表达，是理想的肿瘤治疗的靶点 Claudin的异常表达可导致紧密连接的结构和功能发生改变，从而使细胞极性丢失，并允许营养物质及其他对肿瘤细胞存活和生长的必需因子扩散，在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中起到重要作用。它在各种上皮源性肿瘤中的异常表达表明，Claudin可能在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。目前，Claudin18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。 Claudin18.2表达具有特异性，在正常组织中仅表达于分化的胃黏膜上皮细胞。然而，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中。 图表2：CLDN18.2在不同瘤种中的表达特征 CLDN18.2在胃癌中的表达率较高，一般在40%~80%之间。CLDN18.2在低分化的、弥漫型的、Borrmann4型的、 有淋巴结转移或远处转移的、晚期的胃癌中表达较高，还与一些分子标志物有关，如HER2、KRAS、PD-L1等。 胆管癌 胰腺癌 胃癌 癌种表达特征 CLDN18.2在胰腺癌中的表达率较高，一般在50%~70%之间。CLDN18.2在低分化的、导管腺癌的、有淋巴结转移或远处转移的、晚期的胰腺癌中表达较高，与一些分子标志物KRAS、PD-L1等有关。 CLDN18.2在胆管癌中的表达率较高，一般在60%~80%之间。CLDN18.2在低分化的、IPMN-B的、有淋巴结转移或远处转移的晚期的胆管癌中表达较高，与一些分子标志物如KRAS、PD-L1等有关。CLDN18.2在KRAS扩增的 胆管癌中表达较高，而PD-L1与CLDN18.2的表达呈负相关。 CLDN18.2在肺癌中的表达率较低，一般在20%~40%之间。CLDN18.2在低分化的、腺癌的、有淋巴结转移或远处转肺癌移的、晚期的肺癌中表达较高，还与一些分子标志物有关，如EGFR、KRAS、PD-L1等。CLDN18.2在EGFR突变 或KRAS扩增的肺癌中表达较高，而PD-L1与CLDN18.2的表达呈负相关。 资料来源：PatholResPract.2022，BiomarkRes.2022，太平洋证券整理 Claudin18.2在正常组织中通常埋藏在紧密连接的超分子复合物中，仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达，很难与正常组织中的单克隆抗体接触到。然而恶性肿瘤发生后紧密连接蛋白会遭到破坏，使得肿瘤细胞的Claudin18.2表位暴露出来，从而可与靶向Claudin18.2的药物结合。 更难能可贵的是，表达Claudin18.2蛋白的癌症患者即使到了后期转移阶段，其他部位的肿瘤细胞依然会高表达Claudin18.2蛋白。这意味着，Claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象，且潜在副作用安全可控。因此Claudin18.2是一个理想的肿瘤治疗靶点。 3.靶向Claudin18.2的疗法有望改变胃癌治疗的格局 中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第五位、死亡率第六位。我国是胃癌高发国家，在2022年2月27日国家癌症中心公布的中国最新癌症报告中，胃癌更是跻身高发癌症和死亡率最高的癌症的前三名，其中，高发癌症位列前三位的分别是肺癌（82.8万）、结直肠癌（40.8万）、胃癌（39.7万）。死亡率位列前三位的癌症分别是肺癌（65.7万）、肝癌（33.6万）、胃癌（28.9万）。 由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊已处于晚期，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会。胃癌整体预后较差，放化疗疗效欠佳，5年生存率仅为10%~30%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，中位生存期在14-17个月，胃癌治疗形势依旧严峻。基于此，众多临床研究纷纷锁定在Claudin18.2靶向治疗药物上。 Claudin18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，在Claudin 18.2表达的胃癌患者中显示出不错的治疗前景。 图表3：各类在研claudin18.2靶向治疗的作用机制 资料来源：NatRevClinOncol,太平洋证券整理 （1）单抗药物由于直接抑制目标蛋白缺乏临床活性，像Zolbetuximab这样的单克隆抗体被设计成诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和/或补体依赖性细胞毒性（CDC），导致细胞死亡。（2）双特异性T细胞引导分子或双特异性抗体旨在同时结合Claudin18.2以及其他目标蛋 白，例如前者的CD3和其他一系列免疫相关目标蛋白，通常目的是将活跃的免疫细胞与肿瘤细胞紧密地靠近。（3）针对Claudin18.2的ADCs旨在向表达Claudin18.2的癌细胞输送高毒性药物，导致癌细胞死亡。（4）针对Claudin18.2的第二代CAR-T由CD8α铰链区域、CD28共刺激域和CD3ζ信号域组成。CAR-T细胞经过基因