创新药周报：PD-1/IL-2融合蛋白治疗免疫耐药/不敏感肿瘤疗效积极

证券研究报告 创新药周报20240616： PD-1/IL-2融合蛋白治疗免疫耐药/不敏感肿瘤疗效积极 2024-6-16 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 IL-2及IL-2R调控免疫细胞杀伤肿瘤 证券研究报告 IL-2是调控免疫细胞杀伤作用的重要细胞因子，主要由抗原活化的CD4+T细胞分泌产生，其受体（IL-2R）主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞及单核巨噬细胞上。 IL-2R是由α、β、γ三条链组成的异聚体，即IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、IL-2Rγ(CD132)。IL-2R具有亲和力不同的三种形式：三聚体IL-2R由IL-2Rα、β和γ组成，与IL-2的亲和力最强，二聚体IL-2Rβγ与IL-2亲和力中等，而当IL-2Rα亚基单独存在时，其与IL-2的亲和力只有三聚体IL-2Rαβγ的千分之一，且不会传导下游信号。因此，β/γ链为激活下游信号通路的必需组成，而α链则主要促进二者结合。 IL-2可以促进T细胞和NK细胞的激活和增殖，诱导淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的产生，并诱导CTL、LAK等多种杀伤细胞的分化和效应功能，因此成为了肿瘤治疗的潜在靶点。 ┃IL-2信号通路┃IL-2受体 资料来源：黄丽晶等,IL-2修饰药物分子研发进展，MaiganBruskoetal.Central RoleforInterleukin-2inType1Diabetes，RosanneSpolskietal.,Biologyand 然而，IL-2作为药物分子时有几个明显的缺点： 1.半衰期短，只有13–85min，治疗时需要每天或隔天给药，患者依从性差。 2.IL-2分子对免疫系统兼具刺激性和调节性：它既可以激活效应T细胞从而增强免疫，杀伤肿瘤细胞，但当其剂量过大而过度刺激免疫细胞时，又会导致表达IL-2R三聚体的Treg细胞增殖，抑制免疫反应，最终削弱药效。 3.γ链可以被多种白介素识别，包括IL-4、IL-7、IL-9、IL-21等，此外，组成IL-2R中的的β链和γ链同时也是IL-15异三聚体受体的组成之一。因此，过度广泛的作用导致第一代野生型的高剂量IL-2疗法出现了严重系统性毒性。 为了规避上述几个短板，目前针对IL-2的开发热点在于对其进行工程化改造，在最大化IL-2治疗效果的同时，规避不良反应。 一种常见的策略就是开发偏向性IL-2，通过突变改变IL-2和不同受体亚基的亲和力，以增强效应细胞和NK细胞的活化和增殖，同时避免IL-2R三聚体导致不必要的Treg细胞活化。 ┃新型IL-2疗法 作用类型 药物名称 靶点 公司 全球进度 融合蛋白 bifikafuspalfa IL-2/EDB-FN Philogen III期临床 daromun TNF-α/IL-2/EDB-FN Philogen III期临床 nemvaleukinalfa IL-2/CD25 MuralOncology/Alkermes III期临床 IBI363 IL-2/PD1 信达生物 II期临床 Teleukin IL-2/TNC Philogen II期临床 lorukafuspalfa IL-2/GD2 ApeironBiologics/默克 II期临床 simlukafuspalfa IL-2/FAP 罗氏 II期临床 ANV419 IL-2/CD25 诺华/Anaveon I/II期临床 LAT010 IL-2 徕特康生物 I/II期临床 SLC-3010 IL-2 Selecxine I/II期临床 SNG2005 IL-2/CD20 Alopexx/盛诺基 I/II期临床 SIM0323 IL-2/CD80 先声药业/GIInnovation I/II期临床 GI-102 IL-2/CD80 GIInnovation I/II期临床 MDNA11 IL-2/白蛋白 MedicennaTherapeutics I/II期临床 REGN10597 IL-2/PD1 再生元 I/II期临床 SHR-5495 IL-2/PD1 恒瑞医药 I期临床 AB248 IL-2/CD8 AsherBio I期临床 AWT020 IL-2/PD1 AnwitaBiosciences I期临床 M5A-ICK IL-2/CEA CityofHope I期临床 PTX-912 IL-2/PD1 博致生物 I期临床 eciskafuspalfa IL-2/PD1 罗氏 I期临床 CLN-617 IL-2/IL-12 MIT/CullinanTherapeutics I期临床 DK210 IL-2/IL-10/EGFR DekaBiosciences I期临床 KY-0118 IL-2/PD1 科弈药业 I期临床 作用类型 药物名称 公司 全球进度 重组IL-2 替西白介素 Roche 批准上市 白介素-2125Ala 双鹭药业 批准上市 白介素-2125Ser 泉港药业 批准上市 阿地白介素 沙砾生物/Iovance/Clinigen/诺华 批准上市 pegenzileukin 信达生物/赛诺菲 II期临床 IL-2类似物 TransConIL-2β/γ AscendisPharma II期临床 8MW2311 迈威生物 I/II期临床 XTX202 XilioTherapeutics I/II期临床 SHR-1916 恒瑞医药 I期临床 STK-009 Synthekine I期临床 STK-012 Synthekine I期临床 WTX-124 WerewolfTherapeutics I期临床 bempegaldesleukin SFJ/BMS/Nektar III期临床 IL-2单抗 AU-007 BiolojicDesign/AulosBioscience II期临床 IL-2/9/15抑制剂 EQ101 Equillium II期临床 IL-2/IL-15类似物 NL-201 Neurogene I期临床 目前，IL-2靶点的研发以融合蛋白为主。在国内，信达生物的IBI-363已进入II期，此外恒瑞医药的SHR-5495、先声药业的SIM0323、徕特康生物的LAT010、博致生物的PTX-912以及科奕药业的KY-0118均已进入I期。 Nektar和赛诺菲：两款非ɑ偏向性IL-2先后失败 证券研究报告 NektarTherapeutics开发的NKTR-214为最早的非ɑ偏向性IL-2候选药物之一，是IL-2Rβ（CD122）的激动剂。2018年2月，Nektar与BMS宣布就NKTR-214签署了一项全球战略开发和商业化合作协议。根据合作协议，两家公司将联合开发NKTR-214，并将其与BMS公司的Opdivo（纳武利尤单抗）、Opdivo+Yervoy（ipilimumab）联用，用于9种肿瘤类型的20多个适应症上，并将其商业化。根据协议，BMS将向Nektar预付18.5亿美元，其中包括10亿美元现金和以每股102.60美元的价格购买约828万股Nektar股票。 然而，2022年3月，公司公告称NKTR-214+Opdivo一线治疗黑色素瘤（PIVOTIO-001）的初步分析未达到主要终点。紧接着在2022年4月，NKTR-214+Opdivo一线治疗肾细胞癌的III期临床（PIVOT-09）和治疗顺铂不耐受膀胱癌的II期临床（PIVOT-10）在提前分析时均未显著改善疗效，因此，Nektar与BMS宣布终止NKTR-214+Opdivo联合治疗的所有临床研究。 除了NKTR-214，赛诺菲也于2022年10月28日，在第三季度报告中宣布将放弃其非α偏向性IL-2候选药物SAR444245，理由是在早期阶段收集的数据缺乏疗效。赛诺菲报告称，由于早期发现数据“低于预期”，目前用于II期试验的3周剂量计划将停止。 2019年，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx时获得了SAR444245（THOR-707）的权益。SAR444245是采用聚乙二醇化的一种工程形式的IL-2候选药物，通过插入特定位点的新氨基酸可防止药物与ɑ亚基结合，同时仍允许药物与IL-2R的β/γ链结合。 ┃PIVOTIO-001试验OS ┃PIVOT-09试验OS PD-1/IL-2双靶向药物能够同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路，有望激活肿瘤杀伤性免疫细胞。绝大多数开发者仍然采取去除IL-2 与IL-2Rα结合的策略，意图通过减少IL-2突变对Treg细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化IL-2的抗肿瘤效果。 然而，接连两个非α偏向性IL-2候选药物的失败表明使用非ɑ偏向性这种策略本身可能存在问题。业界认为，先前的研究可能过分强调了ɑ链激活对Treg细胞和内皮细胞的负面影响，而低估了ɑ链在肿瘤特异性T细胞（TSTs）上短暂上调时对IL-2信号传导和抗肿瘤免疫调节的重要性。 α-biased设计与“not-α”IL-2突变体相比较，可以更有效的激活肿瘤特异性CD8+T细胞，展现出更优秀的抗肿瘤活性；在外周更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性；和抗PD-1具有协同作用，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。 目前在研的PD-1/IL-2融合蛋白中，仅有信达生物的IBI363在设计中，对IL-2臂采取α偏向策略。目前，IBI363用于治疗黑色素瘤、 NSCLC等适应症正处于II期研究中。 ┃PD-1/IL-2疗法研发进度 名称 研发公司 类型 适应症 研发进度 IBI363 信达生物 α偏向型 黑色素瘤、NSCLC等 II期 AWT020 AnwitaBiosciences non-α型 实体瘤 I期 KY-0118 科弈药业 non-α型 实体瘤 I期 eciskafuspalfa 罗氏 non-α型 实体瘤 I期 SHR-5495 恒瑞医药 / 实体瘤 I期 IBI363是信达生物自主研发的first-in-classPD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性。 IBI363的PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性CD8+T细胞（TSTs）同时表达PD-1和IL-2α，通过PD-1的特异性牵引，IBI363可以选择性刺激和扩增TSTs，从而发挥抗肿瘤作用，提升IL-2的治疗窗口。根据临床前数据，与“not-α”IL-2突变体相比较，保留IL-2Rα结合活性的α-biasedIL-2突变体可以更有效的激活TSTs。CD25与IL-2的接触在观察到的IL-2细胞因子与PD-1阻断之间的协同作用中具有重要作用。 此外，在外周，“not-α”IL-2能够显著的扩增外周T细胞，而α-biasIL-2突变体更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒性。 ┃IBI363设计 ┃α-biasIL-2有效激活TSTs 资料来源：信达生物《