合成生物学：乘政策东风，高速成长中的朝阳板块

合成生物学是一个多学科交叉的研究领域，通过设计和建造新的生物元件、功能和系统，以构建在自然界中并不存在的可控方式、生物逻辑和生产系统。发展合成生物学具有节能减排、有利于保障供应链安全、颠覆全球供给格局等重要战略和商业意义。全球多个国家出台政策，纷纷鼓励合成生物学发展，我国在2022年国家发改委印发的《“十四五”生物经济发展规划》中多次提及合成生物学，政策推动下行业有望迎来快速发展期。根据BCC Research统计，2021年全球合成生物学市场规模约为95亿美元，底层使能技术的不断革新与各国政府的政策支持推动行业高速发展，预计2026年行业规模将达到332亿美元，对应5年复合增速约为28%。 合成生物学可以应用于医疗健康、食品饮料、化工产业等多个领域，其中医疗健康是第一大应用市场。2021年医疗健康合成生物学市场规模为32.2亿美元，预计2026将达到69亿美元，对应5年复合增速约为16%，龙头公司具有先发优势，增速有望超过行业平均。合成生物学在医药行业中可应用的领域众多，包括细胞免疫疗法、RNA药物、基因编辑疗法等创新疗法，以及体外检测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等多个细分赛道。 从产业链中寻找机会，选品眼光和量产能力是关键 合成生物学产业链分为上中下游。上游聚焦使能技术的开发,包括测序、DNA合成、DNA拼接、基因编辑、定向进化、设备自动化/高通量化、虚拟测试、AI赋能等；中游是对生物系统及生物体进行设计、改造的技术平台，注重合成路线的选择以及技术上跑通，包括底盘细胞的选择、合成细胞、菌株开发和菌株优化等；下游则涉及人类衣食住行方方面面的应用开发和产品落地，涵盖医药、能源、化工、农业、消费品等诸多行业。 就产业链规模划分来看，上游使能技术和产品以及下游终端产品的市场规模较大。2021年，使能技术和产品、生物元件、整合系统、终端产品的市场规模分别为35.2亿、8亿、5.1亿和46.9亿美元，占比分别为37%、8%、5%和49%。合成生物学目前正处于高速发展阶段，与海外相比，中国的发酵能力更强、供应链更完整。选品和量产是成败的关键因素。 投资建议 我们积极看好合成生物学未来在医药领域的应用拓展，看好具备产业竞争力、在商业化阶段有所突破的企业：（1）中上游使能技术及研发相关阶段，建议关注金斯瑞生物科技、华大智造等细分领域龙头企业；（2）下游建议关注川宁生物、华东医药等具有商业化产品研发和销售能力的代表性企业。（3）与产业链相关的生物反应器、生物样本存储等行业也值得关注，推荐关注海尔生物；建议关注东富龙等。 风险提示： 政策推广不及预期风险；市场竞争加剧风险。 重点公司盈利预测与投资评级 1发展合成生物学意义重大 1.1合成生物学是生物制造重要的平台技术 合成生物学是一个多学科交叉的研究领域，旨在整合生命科学、工程学、物理学与化学等学科，通过设计和建造新的生物元件、功能和系统，以构建在自然界中并不存在的可控方式、生物逻辑和生产系统。美国国会研究服务局于2022年发布的《合成/工程生物学：国会议题》报告中指出，合成生物学作为平台技术，在生物制造中发挥着至关重要的作用。生物制造利用生物系统生产重要的生物分子，应用于农业、食品、材料、能源和制药等诸多行业，根据麦肯锡预测，未来全球60%的物质生产可通过生物制造方式实现，合成生物学在其中可以作为基础技术，用来开发其他应用程序或生产工艺。 图表1：合成生物学应用领域广阔 狭义的合成生物学包括“自上而下“和“自下而上“两大方向。“自上而下”指将全新功能引入活细胞等生命体或生物；“自下而上”则是在体外合成全新生命系统。广义的合成生物学还包括任何对生命有机体关键要素的创新应用，如酶催化合成、无细胞合成、DNA存储等。与传统路径相比，合成生物学与可持续发展的理念相契合,并且在生产过程所需的反应条件更为温和，产业链条更短、更加高效，整体具备一定的安全性。 图表2：合成生物学技术路径优于传统路径 此外，合成生物学可以高效利用原来不能利用的生物质资源，合成原来不能生物合成、或者原来生物合成效率很低的产品，不断突破自然生物体合成功能与范围的局限。加拿大的科研人员2021年9月发表的题为“下一代合成生物学的新兴监管挑战”综述指出，尽管合成生物学已经取得一定的成就，目前的方法仍然受限于对现有生命系统“自上而下”的重编程，需要克服这些限制才能充分发挥合成生物的潜力。而“自下而上”设计的类生命系统能够在活细胞外（即无细胞合成生物学）发挥作用。 无细胞系统作为一种替代方案，提供了超越活细胞限制的类似生命功能。与基于细胞的方法相比，无细胞系统不受限于现有微生物，更有利于发挥主观能动性，创造新的“生命体”。由于较少受到实验条件的限制，无细胞系统能够实现快速的“设计-构建-测试-学习”的循环周期。Surto Biopharma使用无细胞合成平台生产ADC，生产含有非天然氨基酸的蛋白质，并将其与其它小分子进行偶联。 凯莱英则将无细胞合成体系应用于高通量酶筛选，在少量酶（如200个酶）制备方面，预计可节约50%的人工和节约90%的时间。 图表3：“自上而下”与“自下而上”设计人工细胞 图表4：合成生物学向重构生命发展 图表5：合成生物学生产过程涉及多个人工环节 图表6：合成生物学生产过程——以食品制造为例 底盘细胞在合成生物学中扮演着非常重要的角色，它们是合成生物学研究和应用的基础。通过对底盘细胞的精准调控和优化，可以提高生产效率，实现更可持续和环保的生物技术解决方案。常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。 图表7：常见模式微生物底盘细胞各有特色 合成生物学围绕DBTL循环（Design-Build-Test-Learn），通过持续迭代，逐步提高微生物的性能，从而优化微生物的代谢途径，设计出更有效的基因装置，获得理想的人工菌株，以期达到更高的生产效率和更优质的最终产品。设计（Design）是合成生物学DBTL策略的基础，指遵循一定的规则，利用现有的标准化生物元件对基因、代谢通路或基因组进行设计；构建（Build）阶段旨在利用标准元件库和基因工程技术，构建出新的菌株，包括DNA合成、大片段组装以及基因编辑。测试（Test）阶段通过分析测试基因构建体或经改良的生物体性能，对目标参数进行评估，因为无论是酶、单个生物元件，还是逻辑线路及模块化的代谢途径，在设计后，都会存在大量的突变体或目标候选物。学习（Learn）阶段则使用软件和/或机器学习分析数据，对模型进行优化，以提高菌株的性能，为下一个循环改进设计提供指导，过程中涉及数据收集整合、数据分析、结果可视化和建模分析等。这些分析结果将反馈到新的设计中，通过不断迭代获得性能优异的菌株，再结合发酵工程技术，利用淀粉等发酵底物进行发酵，并通过分离纯化过程，最终获得所需的目标产物。 图表8：合成生物学逐渐发展成了以“设计-构建-测试-学习”（DBTL循环）为核心的研发模式 与海外相比，中国的发酵能力更强、供应链更完整。美国基础研究比中国出现早，也相对较强，表现在菌种设计的通量高，细胞工厂构建的迭代快。而中国的供应链则相对完整，同时拥有一个需求大且支付能力强的广阔市场。特别地，中国是全球发酵大国，并且新技术、新产品商业化速度较快。展开看，就生产过程中的DBTL循环而言，其中的设计和构建环节中外已经处于同步发展阶段，“卡脖子”风险较小，真迈生物、齐碳科技、金斯瑞生物科技、辉大基因等在该领域有所布局。而在测试阶段，中外相比仍有一些差距；在学习阶段，行业整体仍在发展的早期，中外差距有望不断缩小。 图表9：在“设计”与“构建”环节，中国技术水平快速追赶 1.3技术革新驱动合成生物学行业发展 合成生物学自2000年左右诞生以来，经历了四个重要的发展阶段。2000-2003年是合成生物学的创建时期，研究者们开发出多种具有领域特征的研究手段和理论，这个时期的典型成果是在大肠杆菌中实现青蒿素前体途径的工程化。 2004年至2007年是合成生物学的扩张和发展期，合成生物学概念迅速推广，该领域第一个国际性会议“合成生物学1.0”大会于2004年成功举办，合成生物学领域知名赛事iGEM竞赛也在该年首次举行。技术研发上从转录调控扩展到转录后和翻译调控，2006年利用工程菌首次侵入癌细胞，成为工程化活体疗法的先驱。 2008年至2013年，合成生物学迎来了创新和应用转化期，底层技术效率的大幅提升，推动了合成生物学技术开发和应用的不断拓展。2009年和2012年转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）和成簇规律间隔短回文重复序列及其相关蛋白基因（CRISPR/Cas）技术的相继问世，基因编辑技术效率大幅提升，从而进一步推动了合成生物学领域向前迈进。在代谢工程领域，2008年利用大肠杆菌中氨基酸的代谢产物成功生产了生物燃料。2013年，Amyris公司利用酵母菌株成功商业化生产青蒿素。 自2014年以后，随着生物大数据的开源应用与生物工程化平台相结合，合成生物学进入了一个新的发展阶段。合成生物学的“设计-构建-测试”循环逐步扩展至“设计-构建-测试-学习”循环。同时，“半导体合成生物学”、“工程生物学”等新理念或学科的提出，为合成生物学的发展注入了新的活力。 图表10：合成生物学发展经过四个重要阶段 合成生物学的三大基础使能技术——基因测序（“读”）、基因编辑（“改”）和基因合成（“写”）的快速发展及其所带来的成本下降是推动合成生物学行业发展的重要驱动因素。在过去的几十年里，DNA测序技术取得了飞速的发展，从最初的Sanger测序技术逐步演进到第二代和第三代测序技术，较大地提高了我们解读基因组序列的能力。基因合成技术方面，成熟的柱式合成法存在依赖于危险试剂和溶剂，效率和通量低，成本较高的问题。而超高通量芯片合成技术，以芯片作为DNA合成的载体，能够在一次操作中合成超过十万条寡核苷酸，成本相对于柱式合成法大幅下降。 图表11：基因编辑、基因测序、基因合成技术不断迭代 图表12：基因测序技术不断发展变化 迄今，基因编辑技术已经历了从锌指蛋白技术（ZFP）到转录激活因子样效应物核酸酶技术（TALEN），再到成簇规律间隔短回文重复序列及其相关蛋白基因技术（CRISPR/Cas）三代技术的革新。其中，第三代技术中的CRISPR/Cas9系统采用RNA-DNA识别机制，能够广泛地选择切割位点，基因编辑效率显著提高。 图表14：基因编辑技术效率不断提高 底层技术的成本不断下降也是驱动合成生物学行业发展的关键因素。人类基因组测序完成以后，基因测序的成本急剧下降，下降速度超过摩尔定律。根据NIH数据，2020年人类全基因组测序的成本已由2007年时的100万美元，降低到1000美元以下。目前，华大智造推出的超高通量基因测序仪T20，已将单人全基因测序成本降低至100美元以内。同样地，基因合成成本也大幅下降，由2000年前的约1美元/bp降低至2020年的0.001美元/bp以下。 图表15：基因测序成本显著下降 图表16：基因合成成本显著下降 2合成生物学具有广阔市场，上游与下游产值占比高 2.1合成生物学行业正在经历高速成长，五年复合增速约28% 合成生物学市场潜力较大，正在经历高速成长。根据BCC Research统计，2021年全球合成生物学市场规模约为95亿美元，预计2026年达到332亿美元，对应2021-2026年五年复合增速约为28%，技术革新与政策支持促进合成生物学行业发展，行业前景广阔。合成生物学可以应用于医疗健康、食品饮料、化工产业等多个领域，其中医疗健康是第一大应用市场。2021年医疗健康合成生物学市场规模为32.2亿美元，预计2026将达到69亿美元，对应5年复合增速约为16%，龙头公司具有先发优势，增速有望超过行业平均。 目前合成生物学市场主要由欧美主导，从市场规模来看，首先是北美市场、其次是欧洲市场，亚太则是全球第三大市场。2021年北美、欧洲、亚太地区和世界主要其他地