NAFLD NASH治疗领域市场和研发格局分析报告

NAFLD/NASH治疗领域市场和研发格局 分析报告 药融咨询团队 2024年3月 全球生物医药大数据为核心载体的一站式服务平台 1 NAFLD/NASH概览及背景介绍 2 NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法 概览 3 NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局 4 NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局 5 NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪 6 小结 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 NAFLD是一种严重的慢性肝脏疾病，NASH是NAFLD的严重类型 •非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），严重者可能发展为NASH相关肝硬化和肝癌（HCC）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重类型。 •2020年一个国际专家小组达成共识，用代谢性相关脂肪肝病（MAFLD）来替代NAFLD，改用肯定性的诊断标准。对于存在脂肪肝证据的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件即可诊断为MAFLD。 NAFLD肝脂肪MAFLD 变性 NAFLD相关定义NAFLD和MAFLD区别与联系 疾病定义和特征 非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 非酒精性单纯性肝脂肪变 （NAFL） 非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 是一个涵盖所有疾病等级和分期的总体术语。特征是在没有脂肪肝继发性原因(例如，药物、饥饿、单基因疾病、大量饮酒和病毒)的人群中，肝脏脂肪异常堆积，≥5%的肝细胞表现为大泡性脂肪变性。 又称单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞，可以伴有轻度非特异性炎症，没有气球样变性和纤维化，通常不会不会引起肝损伤和或并发症。 是NAFLD的严重类型，可能发展为肝硬化和肝癌。5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，伴有或不伴有纤维化。规定不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0/F1）为早期NASH，合 并显著纤维化或间隔纤维化（F2/F3）为纤维化性NASH，合并肝硬 化（F4）为NASH肝硬化。 用排除法诊断 不包括其他原因的脂肪肝疾病，如乙肝，丙肝和酒精肝 阳性数据诊断 存在超重/肥胖、糖尿病或者至少2种代谢危险异常 允许脂肪肝双重病因 资料来源：1.中国防治指南；AASLDPracticeGuidanceontheclinicalassessmentandmanagementofnonalcoholicfattyliverdisease;NonalcoholicFattyLiverDisease:AGlobalPerspective2.整理自药融咨询3 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 全球NAFLD亚洲患病率最高，中国患病率为29.8% •全球NAFLD的患病率预计在25%-30%左右，各个地区因诊断，种族和地理区域而异。中东地区患病率最高（32%）。NAFLD在亚洲 的患病率（27%）已经超过了北美（24%）和欧洲（24%）。 •亚洲地区NAFLD的患病率为30%，其中东南亚的NAFLD患病率最高（42%）。亚洲地区患病率最高的国家是印度尼西亚（51%）;日本NAFLD患病率最低（22%）。中国的患病率为29.8%，处于亚洲患病率的的中间水平。 NAFLD全球患病率NAFLD亚洲患病率 资料来源：1.NonalcoholicFattyLiverDisease:AGlobalPerspective2.整理自药融咨询4 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 NASH患病率因诊断手段和地区而不同，预期2030年中国患病人群有大幅增长 •由于诊断手段的原因，NASH在普通人群中的患病率很难确定。不同诊断手段对NASH的患病率影响很大。NASH诊断的金标准为肝组织活检。一项研究显示，经过活检诊断，NASH在NAFLD人群中的总患病率为59.1%。 •相关建模预测到2030年中国NASH病例将增长48%，达到4830万人；美国NASH患病人数也将有较大幅度的增长，将从2016年的1730万 人增至2700万人；或许是人口基数较少的缘故，预测日本和英国NASH患病人数增长幅度不大。 不同国家2016年与2030年NASH患病人数对比 （百万人） 不同诊断手段NASH患病率 48.3 2016 2030 32.6 27.0 17.3 3.8 4.3 2.6 3.8 6.7% 63.5% 29.9% 60.6% 亚洲 北美洲 非活检活检 中国美国日本英国 资料来源：1.GlobalEpidemiologyofNonalcoholicFattyLiverDisease—Meta-AnalyticAssessmentofPrevalence,Incidence,andOutcomes;ModelingNAFLDdiseaseburdeninChina,France,Germany,Italy,Japan,Spain,UnitedKingdo5m,andUnitedStatesfortheperiod2016–2030；2.整理自药融咨询5 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 NASH人群中F2-F4期患者比例不断攀升，纤维化患者成倍增长 •自先前的前瞻性患病率研究发表以来，临床显著纤维化(2期或更高阶段纤维化)的患病率增加了>2倍。预计到2030年，晚期肝纤维化(定义为桥接纤维化(F3)或代偿性肝硬化(F4))患者将不成比例地增加。预计到2030年与NASH肝硬化相关的肝失代偿、HCC和死亡的发生率预计也将增加2-3倍。 2015年美国NASH各期人数（百万）2030年美国NASH各期人数（百万，预测） 16.527.0 3.5 6.3 3.4 2.0 1.3 3.9 9.0 6.1 4.5 3.5 TotalF0 F1F2F3F4 TotalF0F1 F2F3F4 资料来源：1.ModelingtheEpidemicofNonalcoholicFattyLiverDiseaseDemonstratesanExponentialIncreaseinBurdenofDisease;2.整理自药融咨询6 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 NAFLD的进展为肝炎、肝纤维化，最终发展为肝硬化甚至肝细胞癌 •肝纤维化程度按弹性数值分为F0、F1、F2、F3和F4五个等级，病变程度分别为F0：无纤维化；F1：汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形；F2：汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3：多数纤维间隔形成，但无硬化结节；F4：肝硬化。一般F1-F4肝纤维化被认为是NASH。 •F0-F4阶段，理论上是可以逆转的，一旦疾病进行至失常性肝硬化，将不可逆转，严重至肝癌甚至死亡。 NAFLD的发展进程 新增 NAFLD病 例 NASH组织病理学特征 图A和B显示肝活检标本中NASH的特征性组织学特征:肝细胞气球样变性(A,长箭头)、炎症浸润(A,箭头)和纤维化(B)。 F0 F1 F2 F3 F4(代偿性肝硬化） 肝细胞癌 死亡 肝移植 失常性肝 硬化 7 资料来源：1.ModelingNAFLDdiseaseburdeninChina,France,Germany,Italy,Japan,Spain,UnitedKingdom,andUnitedStatesfortheperiod2016–2030Cause,Pathogenesis,andTreatmentofNonalcoholicSteatohepatitis;2.整理自7药融咨询 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 治疗方法 疾病概览 NAFLD和NASH患者多合并有二型糖尿病和肥胖等代谢类疾病 NAFLD和NASH人群中不同共患病占比 •NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高 血压以及Mets类疾病密切相关。尤其是在NASH人群中,有高达 NAFLD NASH 81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大约一倍。 •全球约55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中欧洲最高，达 68.0%。 肥胖 51.3% 81.8% 全球T2DM人群中NAFLD占比 糖尿病 22.5% 43.6% 高血脂 69.2% 72.1% 高甘油三酯 40.7% 83.3% 高血压 39.3% 68.0% Mets 42.5% 70.7% 资料来源：1.GlobalEpidemiologyofNonalcoholicFattyLiverDisease—Meta-AnalyticAssessmentofPrevalence,IncidenceandOutcomes;TheGlobalEpidemiologyofNAFLDandNASHinPatientswithtype2diabetes:ASystematic ReviewandMeta-analysis；2.整理自药融咨询8 1 NAFLD/NASH概览及背景介绍 2 NAFLD/NASH发病机制及主要治疗方法 概览 3 NAFLD/NASH治疗领域全球及中国药物市场格局 4 NAFLD/NASH治疗领域新药全球及中国药物研发格局 5 NAFLD/NASH在研重点产品及临床试验追踪 6 小结 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 疾病概览治疗方法 多重打击学说为NAFLD的发病机制提供了更准确的解释 •多重打击学说认为多重伤害共同作用于基因易感的个体从而诱导NAFLD的发生： •饮食、环境和肥胖因素，导致血清脂肪酸(FFAs)和胆固醇(CH)水平升高、胰岛素抵抗的发展、脂肪细胞的增殖和功能障碍以及肠道微生物群活性的变化。胰岛素抵抗作用于脂肪组织，加重脂肪细胞功能障碍，诱导脂肪分解，释放脂肪因子和促炎因子如TNF-α、IL-6，维持胰岛素抵抗状态。在肝脏中，胰岛素抵抗会放大新生脂肪生成（DNL）。上述过程会导致肝脏游离脂肪酸的增加，肝脏游离脂肪酸的增加会导致两个不同的结果：甘油三酯（TG）的合成积累和线粒体功能障碍、氧化应激、活性氧产生、内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）的激活，最终导致炎症的发生。除此之外，小肠通透性因一些能够促进炎症发生和促炎因子释放的因子而提高。遗传和表观遗传修饰影响肝细胞脂肪含量、酶促过程和肝脏炎症环境，从而影响炎症和纤维化(NASH)进展或疾病稳定阶段的持续。 胰岛素抵抗 脂肪组织分泌的激素 营养因素 肠道微生物群 遗传和表观遗传因素 资料来源：1.BuzzettiE,etal,Themultiple-hitpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD),Metabolism(2016),http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2015.12.012;2.整理自药融咨询10 小结 重点产品及临床 研发格局 市场格局 疾病概览治疗方法 治疗方式：首先通过改变不良生活方式减重，如效果不佳，考虑药物治疗和手术治疗 资料来源：1.[1]非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）;2.整理自药融咨询 •鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，NAFLD和NASH的治疗目标有所不同： •NAFLD治疗目标： 首要目标：减肥和改善胰岛素抵抗，预防和改善并发症 次要目标：减少肝脏脂肪沉积，避免NASH和肝功衰竭 •NASH治疗目标： 脂肪肝炎和纤维化程度都能显著改善 改变生活方式