小核酸药物行业报告

全球加速发展，国内“鸣枪起跑” 小核酸药物专题报告 摘要 2023年长效降脂药Leqvio获批，打破了小核酸药物的“罕见病”枷锁。2024年初两起国产小核酸药物的重磅对外授权再度成为关注焦点。小核酸药物的研发周期短、效果持久、研发成功率高、治疗领域广等诸多优点再次受到市场关注，有望成为创新药领域下一个“风口”。我们建议关注：1）已经构建了具备推动至临床阶段能力的技术平台公司，2）目标肿瘤、慢病，并与热门乙肝、降脂领域差异化定位，3）目标肝外递送突破，以及4）具备BD对外授权潜力的公司。 2024年4月29日 港股创新药行业 评级：跑赢大市(维持) 吴效宇Shawn,CFA +8522905-3907 shawn.wu@cncbinvestment.comSFC:BDL577 相关图表 图表1:一年恒生生物科技指数走势 1.2恒生生物科技指数恒生指数 小核酸药物前景广阔。小核酸药物是指长度小于30个核苷酸(30nt)的寡核苷酸序列，通常包括小干扰核酸(siRNA)、反义核酸(ASO)、微小RNA(miRNA)和核酸适配体(Aptamer)，一般以RNA为靶向，通过抑制相关疾病的基因表达，在转录层面以沉默或补偿缺陷和异常基因实现对疾病的治疗。因而小核酸药物有望在超过80%的“难以成药”的致病蛋白领域取得突破，在疗效方面也有优势，市场前景广阔。 1.0 0.8 0.6 资料来源：Bloomberg,CNCBResearch *数据截至2024年4月26日 相关报告 靶点确定、化学修饰、递送系统是小核酸药物开发的核心能力。药物 靶点的确定，是小核酸药物开发的基础性工作，很大程度上决定了开发的成败。小核酸需要通过化学修饰来增加稳定性、提升亲和力和抗酶解能力，也依赖递送系统帮助小核酸分子进入目标细胞内部，降低脱靶效应，提升利用率，以提升有效性和安全性。 全球市场加速发展。随着递送系统的成熟，以及在非罕见病领域的突破，近年来小核酸药物发展加速，2023年全球小核酸药物整体销售规模约42亿美元，2016-2023年CAGR达137.1%，但集中度较高，以Ionis、Alnylam、Sarepta三家为主。未来随着针对大适应症的临床管线推进，预计市场规模将快速增加。业内预计2025年全球小核酸 药物销售额将突破100亿美元， 国内处于起跑阶段。国内企业部分集中在海外取得成功的热门适应症领域，尤其在乙肝、降血脂赛道，国内四家大药企入场乙肝siRNA赛道，5款PCSK9降血脂管线齐头并进。而另一方面，在源头创新趋势下，部分企业目标FIC潜力平台技术和药物管线，期待取得突破。业内预计2030年我国小核酸药物市场将达到100亿元。 催化剂：小核酸临床管线推进；大额BD或高溢价并购再现；市场流动性改善；利好政策出台。 风险提示：管线研发进展不及预期；慢病销售放量不及预期；美联储降息延后，幅度不及预期；地缘政治风险，创新药出海遇阻；License-out管线退回。 1.《发改委全链条支持创新药方 案征求意见稿》点评：利好政策有望加速出台，力度或大于预期|20240314 2.创新药两会观察：创新药更受重视，期待政策红利|20240307 3.2024年中国创新药行业展望：走出低谷，孕育新十年|20240118 Pleaseseelastpageforanalyst’sdeclaration,disclaimeranddisclosureofinterest.1 请参见尾页分析师声明、免责声明及利益申报 正文目录 1.写在前面4 2.小核酸药物4 2.1.小核酸药物4 2.2.从“治标”走向“治本”，小核酸药物潜力无限5 2.3.小核酸药物的主要类型6 2.4.小核酸药物开发、生产流程9 2.5.化学修饰：增加稳定性、提升亲和力和抗酶解能力10 2.6.递送系统：小核酸药物开发的核心竞争力11 3.全球小核酸药物市场13 3.1.近年来小核酸药物发展加速13 3.2.当前市场高度集中，Ionis、Alnylam、Sarepta“三分天下”14 3.3.从罕见病走向常见病，小核酸药物未来“群雄逐鹿”15 4.海外重点小核酸公司简介16 4.1.Alnylam(ALNY.US)：专利储备深厚的siRNA龙头16 4.2.Ionis(IONS.US)：ASO药物领头羊17 4.3.Sarepta(SRPT.US)：专注于罕见病，深耕DMD18 4.4.Arrowhead(ARWR.US)：专注心脏代谢、肺、肝领域19 5.中国小核酸创新药“起跑”20 5.1.瑞博生物：引入+自研，打造中国领先的小核酸药物平台21 5.2.圣诺医药-B(02257.HK)：肿瘤小核酸疗法中国进度领先22 5.3.海昶生物：基于纳米脂质体技术的mRNA疫苗+小核酸创新药企23 5.4.中美瑞康：RNA激活技术先驱24 5.5.圣因生物：立足肝靶向，目标突破肝外靶向25 5.6.舶望制药：早期管线丰富，治疗领域广泛26 6.展望与建议27 催化剂27 风险提示27 附表：估值对比28 图表目录 图表1:一年恒生生物科技指数走势1 图表2:各不同疗法针对的不同细胞生物过程4 图表3:小核酸疗法的潜在治疗领域广阔5 图表4:ASO的作用机制6 图表5:siRNA疗法原理示意图7 图表6:核酸适配体机制示意图8 图表7:小核酸药物种类对比8 图表8:小核酸药物种类对比9 图表9:RNA一级结构与小核酸药物化学修饰10 图表10:LNP结构示意图11 图表11:LNP递送系统原理示意图(细胞内吞，释放)11 图表12:典型的三触GalNAc结构与1+1+1三价GalNAc示意图12 图表13:GalNAc递送原理示意图12 图表14:2016-2023年全球小核酸药物市场规模13 图表15:近年获批的小核酸药物数量显著增加13 图表16:2023年小核酸药物收入构成，按公司划分14 图表17:2023年16个已上市(不含已退市)小核酸药物管线数量构成，按适应症分14 图表18:截至2023年底，全球已上市小核酸药物一览14 图表19:全球RNA疗法管线按机制构成(截至2023.11)15 图表20:全球RNA疗法管线按适应症构成(截至2023.11)15 图表21:Alnylam三代GalNAc-siRNA平台(STC、ESC、ESC+)修饰示意图16 图表22:Alnylam产品管线16 图表23:Ionis产品管线17 图表24:Sarepta产品管线18 图表25:Arrowhead产品管线19 图表26:瑞博生物产品管线21 图表27:圣诺医药临床阶段产品管线22 图表28:海昶生物核心递送技术23 图表29:海昶生物核酸创新药产品管线23 图表30:中美瑞康产品管线24 图表31:圣因生物产品管线，含临床前25 图表32:舶望制药临床阶段产品管线26 图表33:美股主要小核酸药物个股市场目标价、评级及估值一览28 图表34:港股主要创新药个股市场目标价、评级及估值一览28 1.写在前面 2023年，Alnylam的PCSK9靶点siRNALeqvio正式获批降血脂症，打破了行业对小核酸药物难以突破罕见病领域的疑虑，打开了小核酸管线销售峰值空间，小核酸药物领域热度再次猛增。2024年初，舶望制药和瑞博生物的两笔重磅管线交易再度成为关注焦点，针对心血管和肝病(NASH/MASH)的小核酸药物管线分别对外授权给分别与全球药企巨头诺华、勃林格殷格翰(BI)，潜在总交易金额分别超过40亿、20亿美元。小核酸药物物通过靶向mRNA，可以作用于致病蛋白合成的上游路径，达到“治本”的效果。与抗体药物相比，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、治疗领域广等诸多优点。有望成为创新药领域下一个“风口”。我们梳理了全球以及国内小核酸药物研发现状，帮助理清小核酸药物发展脉络，判断未来方向，发掘投资机遇。 2.小核酸药物 2.1.小核酸药物 小核酸药物是指长度小于30个核苷酸(30nt)的寡核苷酸序列，通常包括小干扰核酸(siRNA)、反义核酸(ASO)、微小RNA(miRNA)和核酸适配体(Aptamer)。与靶向致病蛋白质的主流小分子、大分子药物(包括抗体、ADC、融合蛋白、多肽等)不同，小核酸药物一般以RNA为靶向，通过抑制相关疾病的基因表达，在转录层面以沉默或补偿缺陷和异常基因实现对疾病的治疗。 下图显示从DNA转录到RNA，再剪切为mRNA并翻译为蛋白质的细胞内生物过程。DNA突变或转录翻译的错误可能导致产生非正常功能的蛋白质，从而引发疾病。不同疗法在这个过程的不同阶段发挥作用。 图表2:各不同疗法针对的不同细胞生物过程 细胞核 外显子内含子 RNA聚合酶调控转录 细胞膜 蛋白质 跨膜蛋白 基因治疗 RNA剪切pre-mRNA 细胞质 出核 翻译 基因替代治疗基因编辑治疗 小核酸疗法 ASO 微小RNAsiRNA 资料来源：NatureEducation,CNCBResearch 小分子靶向药物大分子靶向药物 单抗、ADC、融合蛋白、多肽 小核酸适配体 2.2.从“治标”走向“治本”，小核酸药物潜力无限 小核酸药物治疗领域广阔。目前主流大小分子药物一般靶向致病蛋白，包括激酶、受体、抗原等，通过调节这些蛋白的功能实现治疗目的。据统计，目前全球已批准的药物仅可以于大约700种蛋白质相互作用，这些蛋白的编码基因组仅占整体的0.05%。而人类基因组中1.5%的序列与蛋白质编码相关（其余为非编码RNA），其中10-15%与疾病相关，超过80%的致病蛋白难以被当前小分子、大分子药物靶向，成为难以成药靶点。包括较高的靶点发现和验证难度、蛋白质三维结构、变构和结合位点限制，以及后续的复发、耐药风险，给靶向蛋白质的药物开发带来了巨大的挑战。而小核酸药物理论上能够调节任何基因的表达，有望直接从上游调控致病蛋白质的表达，从而源头上解决“致病”因素，并且无需面对蛋白质复杂结构带来的系列问题，不受蛋白质成药性难题限制。 图表3:小核酸疗法的潜在治疗领域广阔 其他非蛋白编码RNA 蛋白质编码相 关,1.5% 致病蛋白质 已成药,0.05% 有成药可能的非蛋白编码RNA,70% 非致病蛋白质 尚未 成药 资料来源：WarnerKD,HajdinCE,NatRevDrugDiscov.2018;17(8):547–558..CNCBResearch 与此同时，得益于小核酸药物的作用机制，相较于蛋白质靶向的疗法，具有研发周期短、药效持久、研发成功率高的优点： 研发周期更短：直接靶向致病基因序列，无需大规模药物筛选，避免药物开发的盲目性、随机性，早期开发速度远快于大小分子。 疗效更久，用药频次更低：得益于其靶向蛋白质生成的上游，药物半衰期通常可以月计，而小分子仅数小时、大分子数天或星期；在患者服从性方面具备巨大的潜在优势。 研发成功率较高：针对明确的致病基因，高特异性结合，沉默致病基因，药物机制明确，研发成功率较高。 2.3.小核酸药物的主要类型 当前小核酸药物主要靶向编码RNA，按作用机制划分，主流的小核酸药物包括siRNA(或RNAi)、反义核酸(ASO)和微小RNA(miRNA)。一些容易突变的功能性的非编码RNA也成为小核酸药物研究新的关注点，而比较稳定的非编码RNA则不是常见的研究方向。 反义寡核苷酸(AntisenseOligonucleotide,ASO)是一种单链寡核苷酸分子，为靶mRNA序列的互补链，通常为12-30个核酸(nt)序列的短片段。ASO的主要作用机制可分为占位机制和降解机制。其中，占位机制主要包括以下几种路径：1)与靶mRNA结合，发挥空间位阻效应调控基因的转录；2)与pre-mRNA结合，实现外显子跳跃或包含，调控mRNA剪接；3)与uORF或miRNA结合，阻断其抑制作用，从而上调mRNA转录；4)与多聚腺苷酸位点结合，抑制多聚腺苷酸化。而在降解机制中，1)ASO在进入细胞(也