2023小核酸药物行业图谱报告

研究报告 （2023年第6期总第30期）2023年11月14日 小核酸药物行业图谱1 科创金融研究中心朱雅姝胡杏 【摘要】行业图谱研究是本中心科技成果转化研究的一项子课题， 目标定位于清晰理解前沿科技成果的技术核心、科创企业的技术竞争力及科研工作者的研究进度，从而助力科技成果转化效率的提升。行业图谱研究将以系列形式展开，选取国家战略重点科技领域的商业应用场景逐一进行，时效性较强。 本报告为行业图谱的第一个系列——生物医药领域：小核酸药物。小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA （miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。与传统的小分子化学药和 1感谢科创金融研究中心的实习生付君君同学对本报告的助研工作。付君君同学是北京协和医学院2021级博士。 抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高和治疗领域广等优点，在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。但总体说来，我国小核酸药物行业起步较晚，目前尚无国产小核酸药物上市，国内存在明显的生产壁垒。从小核酸药物产业链来看，行业进口替代之路任重道远，包括生产工艺、技术专利、及仪器设备，都存在极高的进口依赖。Ionis、Alnylam、Sarepta是小核酸药物领域的三巨头，目前已上市的小核酸药物多产自这三家公司。但国内也出现了瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等发展迅速的小核酸行业的创新技术公司。另外，在学术领域，国内研究者的科研方向主要集中在递送系统方面。由于国内小核酸市场刚处于早期发展阶段，相关成果进入临床转化阶段的并不多。 目录 一、引言1 二、小核酸药物概念3 （一）核酸药物的概念及分类3 （二）核酸药物的分类5 （三）小核酸药物的优势6 （四）小核酸药物的分类及作用机制7 三、小核酸药物产业化13 （一）小核酸药物的发展历程13 （二）小核酸药物的研发流程14 （三）小核酸药物的技术壁垒及研发难点16 （四）小核酸药物产业链23 四、小核酸药物的市场24 （一）小核酸药物的市场规模24 （二）获批上市的小核酸药物25 （三）小核酸代表药物27 五、小核酸药物产业竞争概况31 (一)小核酸药物行业国际巨头公司及其核心优势31 (二)国内重点小核酸药物公司及其核心技术优势37 (三)小核酸药物相关技术研发学者现状46 六、专业术语解析48 参考文献50 图表目录 图2-1中心法则内容图解4 图2-2反义寡核苷酸药物的主要作用机制8 图2-3siRNA主要作用机制10 图2-4miRNA主要作用机制11 图2-5核酸适配体作用示意图12 图3-1小核酸药物的发展历程14 图3-2小核酸药物的开发流程14 图3-3LNP结构示意图21 图3-3GalNAc-siRNA肝靶向递送原理22 图3-4小核酸药物产业链24 图4-12016-2021年全球小核酸药物市场规模（单位：亿美元）25 图4-2截至2023年9月全球获批小核酸药物的适应症26 图4-32017-2022年Spinzara全球销售额（单位：亿美元）28 图4-4Spinzara分子结构式29 图4-5Leqvio分子结构式30 图5-1Alnylam不同化学修饰位点及组合示意图32 图5-2Alnylam产品管线33 图5-3Ionis化学修饰和递送的核心研发平台34 图5-4Ionis产品管线35 图5-5Sarepta产品管线36 图5-6瑞博生物技术创新平台37 图5-7瑞博生物产品管线39 图5-8圣诺医药产品管线42 图5-9海昶生物生物技术创新平台42 图5-10海昶生物产品管线43 图5-11中美瑞康产品管线44 图5-12百奥迈科产品管线45 表2-1：核酸药物的分类5 表2-2：小核酸药物对比及商业化程度12 表3-1：核酸药物常见化学修饰方式汇总18 表3-2：不同递送系统的比较22 表4-1：全球获批的小核酸药物26 表4-2：不同类型降血脂药物比较30 表5-1：Alnylam化学修饰平台的迭代32 表5-2：Ionis化学修饰平台的迭代34 表5-3：Sarepta技术平台的迭代35 表5-4：小核酸行业国际巨头公司优势总结36 表5-5：瑞博生物核心技术平台优势总结37 表5-6：圣诺医药核心技术平台优势总结40 表5-7：中美瑞康核心技术平台优势总结43 表5-8：小核酸行业国内重点企业优势总结45 表5-9：小核酸行业国内学者研发定位47 一、引言 最近几年，继小分子和抗体药物之后，小核酸药物也逐渐被人们关注。小核酸药物是由序列经过特定设计的核苷酸构成，主要作用于细胞质的mRNA，通过碱基互补配对的方式来识别和调控靶mRNA，从而调控蛋白表达，达到治疗疾病的目的。与传统的小分 子化学药和重组蛋白类药物相比，小核酸药物具有治疗效率高、特 异性强、药物毒性小和应用领域广等优点。由于小核酸药物能在基 因层面进行调控，因此能够为目前无法治愈的严重遗传疾病提供开创性的治疗思路，并已经在神经病变、心血管疾病的治疗方面展现出了巨大的潜力。 近年来，随着国家卫生体制改革的深入，国家监管体制、法律法规和产业政策，都在鼓励医药行业尤其是创新药行业的发展。2015年，国务院办公厅发布了《中国制造2025》，将创新药前沿领域的生物医药上升到了国家战略层面，创新性生物医药被列入七大战略性新兴产业。2017年，国家发改委发布了《“十三五”生物产业发展规划》，明确提出加速新药创制和产业化，重点发展治疗性 疫👉，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌 合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品。2022年，国家发改委发布了《“十四五”生物经济发展规划》，鼓励在核酸和重组疫�等重点领域建设关键共性生物技术创新平台。一系列相 关政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。 除中国政府外，其他国家也积极发布相关政策。以美国为例，早在2012年，美国就确定了生物经济的战略目标，发布了《国家生物经济蓝图》。2020年，美国确定了以生物制造为核心，从政策体系、技术创新、成果转化、基础设施、人才培养等方面推进生物经济战略，并发布了《美国生物经济：为灵活和竞争性的未来规划路线》。2022年9月，美国确定加速生物技术创新，启动了《国家生物技术和生物制造计划》。2023年3月，美国发布了《美国 生物技术和生物制造的明确目标》，重点提及要发展先进的基因编 辑技术：5年内，提高编辑效率，进一步开发用于临床的基因编辑系统，以便在几乎没有副作用的情况下，治愈10种已知遗传原因的疾 病；20年内，加强生物制造生态系统，每年至少生产500万剂量的 治疗性基因编辑系统。由此可见，以可进行基因编辑和基因治疗的小核酸药物为代表的先进技术已成为医学发展的热门研究方向。 近年，引发市场关注的小核酸药物是2021年12月22日获得FDA批准上市，诺华和Alnylam共同开发Leqvio，用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。心血管疾病是严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病。据世界卫生组织（WHO）估计，2019年全球有1790万人死于心血管疾病，占全球所有死亡人数的32%。动脉粥样硬化性心血管疾病是心血管系统疾病中最常见的疾病，而血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的关键因素，研究表明降低LDL-C水平能够有效降低心血管疾病风险。Leqvio是一款“半年打一针”的长效 降脂药，自其上市以来便吸引了心血管疾病患者群体、临床医生及药企研发的极大关注，也激起了国内外相关企业进行小核酸药物研发的热潮。 本图谱是基于最新的科学文献及行业报道进行的资料梳理和汇总。通过行业画像的模式，以技术流为着重点制作行业图谱，并辅以文字报告进行概述解析。本图谱主要梳理了小核酸药物的分类和作用机制，提炼了当前小核酸药物制备的行业技术壁垒，探讨了全球领先企业以及国内重点企业的研发现状，总结了国内学术领域研究者的主要科研进展和成果转化现状。 二、小核酸药物概念 （一）核酸药物的概念及分类 1957年FrancisCrick提出了中心法则，阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则：DNA分子中的遗传信息转录到RNA分子中，再由RNA翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主要功能是作为结构成分参与生物体的构建以及调节机体的新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而DNA突变或转录翻译出现差错会产生错误的蛋白质，是疾病发生的原因之一。 核酸是DNA和RNA的总称，其中DNA是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构（双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）维持结构稳定，是基因治疗的主要靶点。RNA则是连接遗 传信息和功能蛋白之间的桥梁，兼具携带遗传信息和进行功能调控的特征，是核酸药物的主要靶点。蛋白质是具有生物化学功能的活性物质，其结构由一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决定，是小分子和抗体药物的主要靶点。 图2-1中心法则内容图解 核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA 片段，通过靶向mRNA，作用于蛋白质合成上游。核酸药物通过改 变宿主遗传信息的编辑治愈疾病，是一种“既治标又治本”的治疗方式。从理论上讲，核酸药物可以调节任何基因的表达，因此可以克服靶向蛋白质药物的成药靶点少、三维结构设计复杂、应用范围受结合位点限制、仅起到“治标”作用、可能需要反复给药等一系列的局限。 （二）核酸药物的分类 小核酸药物、小分子核苷类药物和mRNA疫�都是基于核苷酸的药物或疫👉，但它们的作用机制和应用领域有所不同。 1、小核酸药物 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 2、小分子核苷类药物 小分子核苷类药物是指一类分子量较小的核苷酸和核苷类似物，这些药物通过与病毒或癌细胞的DNA或RNA结合，抑制其复制和转录，从而达到治疗病毒感染和癌症等疾病的目的。 3、mRNA疫苗 mRNA疫👉2是一种新型的疫👉，通过注射体内产生的mRNA编码病原体的抗原蛋白，从而激发机体免疫反应。 类别 定义 作用机制 应用领域 药品举例 小核酸药物 长度小于30nt的寡核苷酸序列 与靶分子的RNA结合，抑制其翻译或调控 基因治疗和基因编辑等 如：Spinraza（该药品后文有详细介绍） 表2-1：核酸药物的分类 2关于mRNA疫苗的详细介绍，可见本中心2021年第九期的研究报告《mRNA疫苗行业图谱》 小分子核苷类似药物 分子量较小的核苷酸和核苷类似物 与病毒或癌细胞的DNA或RNA结合，抑制其复制和转录 病毒感染和癌症等 如：利巴韦林（核苷类广谱抗病毒药物） mRNA疫� 通过注射体内产生的mRNA编码病原体的抗原蛋白的疫� 诱导细胞产生所需的蛋白质或抗原，激发机体免疫反应 新冠肺炎等传染性疾病的预防 如：辉瑞与BioNTech联合研发的新冠mRNA疫� （三）小核酸药物的优势 小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。目前已有小核酸药品获批上市，并且治疗潜力得到了验证。且相比抗体和小分 子药物，小核酸药物具有先天优势： 研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物； 治疗领域更广：小核酸药物不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序 列信息，有望攻克尚无药物治疗的遗传疾病和其他难治疾病； 效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计