合成生物学行业专题系列二：生物制造产业升级，医药行业多点开花

2024年02月26日 医药 合成生物学行业专题系列二：生物制造产业升级，医药行业多点开花 首选股票目标价（元）评级 行业专题 证券研究报告投资评级领先大市-A维持评级 合成生物推动产业升级，制药企业把握黄金机遇。集采后制药企业毛利率呈现下滑趋势，2019年SW化学制药、SW原料药、SW化学制剂板块毛利率分别为50.75%、34.94%、54.97%，2022年分别下滑至46.40%、31.01%、50.69%。当前国内合成生物行业快速 医药 沪深300 39% 29% 19% 9% -1% -11% -21% -31% 2023-022023-062023-102024-02 行业表现 发展，为医药企业提供创新升级选择，叠加初创合成生物平台及产品公司快速发展，国内高校及科研院所承担重要平台角色，可为具备产业化基础的企业提供技术赋能，制药企业有望通过内生 +外延逐步实现从合成生物技术平台构建到产品落地的战略布局。 合成生物技术或将是医药原料合成的理想手段。理论上，在底盘细胞被高度驯化后，天然产物大都可以实现异源合成，从而替代传统植物提取法和化工路线，我们以红没药醇为例，分析其异 源合成有望成为替代传统植物提取的理想手段，未来具备合成生物技术竞争力的企业有望在天然产物如红没药醇赛道中脱颖而出。非天然产物不具备自然代谢通路，小分子的合成通常以化学法为主导，合成生物学促进工具酶的突破有望实现对化学合成中传统催化剂的替代，主要优势在于突变酶具备高效的酶活及催化效率、反复套用多次后酶活依旧保持，并可缩短工艺路线，催化底物范围广，兼具降本增效、绿色环保、反应安全等优势，合成生物学促进工具酶的突破有望为原料药生产赋能。 资料来源：Wind资讯 升幅% 1M 3M 12M 相对收益 -7.5 -12.7 -7.0 绝对收益 0.5 -14.7 -21.9 马帅 分析师 SAC执业证书编号：S1450518120001 mashuai@essence.com.cn 合成生物学行业专题系列2023-12-31一：建物致知，建物致用， 合成生物赋能未来 相关报告 医药领域合成生物布局：现阶段二级市场上医药领域的合成生物公司基本为传统制药企业通过合成生物技术引入为自身赋能，行业已呈现多点开花之势。我们认为对于制药企业在布局合成生 物技术平台并最终实现产业化落地的过程中，重点关注两个方向：1）技术升级的过程中优化存量产品的工艺路线既契合环保政策，也起到巩固技术壁垒的效果，同时可优化毛利，促进内生增长；2）着重关注新品种技术突破后实现产业化带来的新增量，此过程中选品（下游需求/商业模式/竞争格局）、研发（技术壁垒）、规模化生产（降本增效/低碳环保）、商业化TOB或TOC（TOB稳健，TOC的空间更大）均至关重要。2024年有望实现特色合成生物学产品陆续落地及放量的企业：川宁生物、富祥药业、金城医药、普利制药、浙江震元、华神科技等。 风险提示：企业研发进展不及预期；新增产能建设较慢的风险；产品获批进度不及预期。 内容目录 1.合成生物助力制药企业实现产业升级，开辟新一轮增长空间4 2.技术角度解读合成生物技术有望成为医药原料合成的理想手段8 2.1.天然产物：合成生物法将是替代传统提取法及化学法的理想技术路径8 2.2.医药中间体：缩短工艺路线&固定化酶可套用&产率及ee值显著提升10 3.医药领域布局合成生物情况：企业各有特色，呈现多点开花之势14 3.1.川宁生物：合成生物平台及产业化实力强劲，天然产物品种陆续落地14 3.2.富祥药业：微生物蛋白实现商业化，有望快速放量17 3.3.金城医药：具备生物原料药发酵基础，关注天然产物落地18 3.4.普利制药：布局天然产物及原料药，合成生物有望打造第二增长极19 3.5.浙江震元：多个氨基酸品种落地在即，有望为公司注入新活力20 3.6.华神科技：推进绿色制造产能落地，合成生物CDMO蓄势待发21 4.风险提示22 4.1.企业研发进展不及预期22 4.2.新增产能建设较慢的风险22 4.3.产品获批进度不及预期22 图表目录 图1.A股SW化学制药、SW原料药、SW化学制剂企业历年销售毛利率情况（整体法）...4图2.国内高校/研究所及企业的工程菌专利数量（项）7 图3.国内工程菌株的专利布局（%）7 图4.国内保有工程菌株专利的TOP10单位（项）7 图5.酵母细胞中部分天然产物的合成途径8 图6.α-红没药醇的化学结构式8 图7.α-红没药醇在德国洋甘菊中的生物合成途径9 图8.大肠杆菌中构建红没药醇的代谢路径9 图9.部分手性胺类药物分子结构11 图10.各厂商对西他列汀合成的国内相关专利布局占比11 图11.化学法及生物酶法构建西他列汀氨基手性中心的合成路线对比12 图12.固定化转氨酶重复利用实验（固定材料：环氧树脂）13 图13.固定化转氨酶重复利用实验（固定材料：海藻酸钠）13 图14.固定化转氨酶催化底物的转化率对比14 图15.川宁生物的合成生物学的业务流程15 图16.川宁生物的改造菌种及酶库介绍15 图17.川宁生物历年营业收入情况16 图18.川宁生物历年归母净利润情况16 图19.川宁生物的合成生物产品设计产能（吨/年）16 图20.富祥药业历年营业收入情况17 图21.富祥药业历年归母净利润情况17 图22.全球新蛋白市场规模（万吨）18 图23.微生物蛋白在食用蛋白中的占比（%）18 图24.金城医药历年营业收入情况18 图25.金城医药历年归母净利润情况18 图26.普利制药历年营业收入情况19 图27.普利制药历年归母净利润情况19 图28.浙江震元历年营业收入情况20 图29.浙江震元历年归母净利润情况20 图30.浙江震元合成生物产品设计产能（吨/年）20 图31.华神科技历年营业收入情况21 图32.华神科技历年归母净利润情况21 表1：制药企业合成生物学布局梳理5 表2：2023年中国合成生物学企业融资事件汇总5 表3：合成红没药醇的相关发明专利10 表4：合成生物法生产(-)-α-红没药醇的发明专利情况10 表5：弈柯莱的系列转氨酶突变体催化底物转氨反应12 表6：转氨酶突变体4催化下底物转氨反应13 表7：以西他双酮和吗啉双酮为底物测试酶活性13 表8：普利制药的合成生物学产品布局19 1.合成生物助力制药企业实现产业升级，开辟新一轮增长空间 集采后制药企业毛利率呈现持续下滑趋势，合成生物为企业带来第二条创新路径。近年来受到国家药品集采影响，传统制药企业利润空间受到挤压，毛利率呈现下滑趋势，2019年SW化学制药、SW原料药、SW化学制剂板块毛利率分别为50.75%、34.94%、54.97%，2022年分 别下滑至46.40%、31.01%、50.69%。此背景下，企业纷纷进军创新药领域，当前，国内合成生物学行业迎来快速发展阶段，为医药企业提供新的创新升级选择。合成生物技术具备降本增效优势，叠加全球政策驱动传统化学法、传统发酵法合成工艺向更加绿色环保的生物制造转型升级，合成生物学有望驱动制药企业的存量业务利润空间提升+布局新品种打开新一轮增长空间。 图1.A股SW化学制药、SW原料药、SW化学制剂企业历年销售毛利率情况（整体法） SW化学制药SW原料药SW化学制剂 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 资料来源：Wind，国投证券研究中心 生物制药新途径：合成生物技术引领生物制药新发展。合成生物技术的突破不仅可实现具有全新功能的生命体创建，而且在生物制造领域相比传统化工及非理性生物发酵技术具备明显的降本增效、绿色环保等优势。理论上，通过传统发酵技术合成的医药中间体/原料药/天然产物/大健康原料等产品均可以通过合成生物学“自上而下”策略改造或“自下而上”策略重构发酵菌株从而实现工艺优化，化学法产品可通过合成生物学促进高效工具酶的突破从而实现对传统化工催化剂置换，优化生产工艺，在降低成本的同时获得绿色低碳的优势。此外，诸如创新疫苗、生物药、酶制剂、科研试剂等各种生物制品的开发和生产几乎均可以通过合成生物学技术对底盘细胞进行优化，从而达到理想目标。 制药企业正在把握良机，布局合成生物实现产业升级。国内制药企业正在通过内生+外延逐步实现从合成生物技术平台构建到产品落地的战略布局。各厂商通过合成生物技术优化存量品种的工艺路线实现降本增效，部分厂商合成生物管线布局丰富，新产品已经陆续进入收获期。 表1：制药企业合成生物学布局梳理 公司 可优化的存量品种 特色合成生物学品种/业务布局 川宁生物 抗生素中间体（6-APA、7-ACA等） 红没药醇上市销售；5-羟基色氨酸、麦角硫因等有望逐步落地 富祥药业 抗生素原料药 微生物蛋白（人造蛋白/人造肉）落地；拟建设年产20万吨微生物蛋白产能 浙江震元抗感染原料药聚焦氨基酸、功能性脂肪酸、健康糖、抗氧化剂；组氨酸、左旋多巴、酪氨酸、丝氨酸等待量 产 华神科技原料药/大健康原料戊环吗啉原料药的中间体、双氟磺酰亚胺锂、硫酰氟；拟收购博浩达，重点产品为肌醇 广济药业核黄素（VB2）、核黄素磷酸钠与蓝晶微生物合作开发非转基因核黄素；与中科院就“大肠杆菌从头合成维生素B12技术”合 作；2023年上半年立项甜菊糖苷、人乳寡糖等项目。 利拉鲁肽等） 亿帆医药 泛酸钙（VB5）等 2个维生素项目预计2024年投产 凯莱英 赋能CDMO 工具酶，2023年上半年，合成生物平台接到订单70+，获得并完成首个酶进化订单 昂利康 头孢原料药（酶法）、甾体原料 子公司锦和生物布局合成生物，聚焦抗生素药物、甾体化合物、食品和保健品、生物酶等 金城医药 谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等 虾青素、RebM等 溢多利 工业酶、饲料酶、洗涤酶等 高附加值产品处于研发阶段 普利制药 - 红景天苷、司美格鲁肽、罗米司亭、依克多因等 健康元 医药中间体、原料药高附加值化 - 华海药业 原料药 - 华北制药 环孢素、链霉素等品种 - 美诺华 赋能CDMO 多肽中间体 奥锐特 原料药 司美格鲁肽，瑞美吉泮，维贝格隆等 诺唯赞 酶产品 日化、食品、保健品、医美等领域的原料 科兴制药 生物制品 α-酮戊二酸、5-氨基乙酰丙酸（5-ALA） 华东医药特色原料药和中间体（伊维菌素、 原料药&中间体、大健康&医美原料（维生素K2）、动保及特色生物材料 - 新和成营养品、香精香料、高分子材料、原料药 普洛药业原料药入股合生科技，有望发挥产业协同作用 资料来源：Wind，公司公告，国投证券研究中心 一级市场上初创的合成生物学平台及产品型公司持续受到资本市场青睐，上市公司可通过投并购、战略合作等手段快速扩展业务布局。近年来国内一级市场上的平台型合成生物学公司快速发展，根据SynBioCon的统计数据，2023年中国合成生物学融资事件达到约57起，其 中聚焦生物医药、营养成分、美妆个护、食品和农业、绿色化工等开发天然绿色创新原料的企业受到资本市场青睐。我们认为一级市场上拥有自主且完善的技术平台、数据库、工具酶库、菌种库并能开发不同下游管线产品的平台型企业具备较强的合成生物学技术能力及衍生品种，上市公司可通过投并购、成立合资公司、技术及产业合作等形式扩展自身业务布局。例如，奥锐特2021年收购广东卓肽医药，目前公司已实现合成生物法生产司美格鲁肽，瑞美吉泮，维贝格隆等产品；四环医药与蓝晶微生物成立合资公司，共同开发下一代再生材料PHA微球及基于生物制造的再生医学材料；广济药业与蓝晶微生物合作开发非转基因核黄素产品线，优化主业；普洛药业入股合生科技，有望发挥在合成生物领域的产业协同作用；华神科技拟收购博浩达生物，进一步打造合成生物CDMO平台。 表2：2023年中国合成生物学企业融资事件汇总 时间 公司 赛道/用途 轮次/募资 金额 投资机构 1月5日 依诺基科 天然香料、营养健康、生物医药领域 天使轮 5000万元 景盛基金，怀格资本 1月