仿制药集采影响见底，创新药管线将迎收获期

集采影响基本出清，存量业务或底部反转：历经多年发展，奥赛康已实现对消化、抗肿瘤、慢性病、抗感染四个治疗领域的覆盖。其绝大多数存量大品类仿制药已被集采，仅剩奈达铂和右雷佐生有集采预期，未来可预见的影响有限，随着医保放量，存量业务有望迎来底部反转。 IL-15领域前瞻布局，两款前药已进入临床阶段：IL-15于1994年被首次发现，因其低毒、较弱的Treg细胞刺激效应、NK和CD8+T细胞扩增能力受到业界广泛关注，但因半衰期短、安全性差等原因限制其开发。公司IL-15产品使用遮蔽肽+可裂解连接子避免cytokine sink同时精准定位到肿瘤微环境（TME）。公司通过自主开发的细胞因子前药技术平台SmartKine开发出2款FIC细胞因子前药ASKG315（IL-15）及ASKG915（IL-15/PD-1），均已进入临床阶段，有望覆盖现有PD-1单药疗法疗效不佳的多个癌种。 3款核心资产步入临床后期，即将进入管线收获期：ASKB589的初步数据展示亮眼的抗肿瘤活性，或对Claudin18.2中高表达（≥40%的2+及以上染色）有效。临床Ⅱ期扩组研究ASKB589联合CAPOX治疗（二联）的cORR、DCR分别达到79.2%、95.8%。ASKB589联合PD-1联合CAPOX治疗（三联）已于国内获批Ⅲ期临床批件，预计最快2023年12月完成首例患者入组；从Shield TX（UK）Limited引进的麦芽酚铁较国内口服以及静脉铁剂差异化明显，Ⅲ期临床推进顺利，预计24年 H2 报产，有望于未来实现双跨；利厄替尼的新药上市申请正在发补队列中，预计其2L适应症将于2024年 H2 获批上市。联用c-MET抑制剂，或打开产品第二成长曲线。 投资建议：仿制药存量业务见底，3款创新药核心资产已进入Ⅲ期临床，我们预计公司2023-2025年实现营业收入分别达到14.56/16.38/18.24亿元，首次覆盖，给予“增持”评级。 风险提示：临床试验进度及结果存在不确定性；药品获批存在不确定性；药品商业化存在不确定性；政策不确定性风险等。 1公司简介：创新转型进行时，集采影响逐步出清 江苏奥赛康药业成立于2003年，源自江苏省最早的民营新药研发机构之一的南京海光应用化学研究所。2019年，奥赛康通过借壳东方新星上市，上市主体称北京奥赛康药业。奥赛康药业是国内质子泵抑制剂(PPI)领先企业，公司历经多年发展，现已发展成为集医药研发、生产、市场推广和销售为一体的国家火炬计划重点高新企业，全国医药工业百强企业。公司坚持创新，截至2023年6月30日，主要在研项目共计43项，包括已公开的11项重点在研化学、生物创新药。 图1.公司发展历程 公司实控人为董事长陈庆财，股权结构稳定。公司实际控制人为陈庆财博士，1997年获得南京医科大学药理学博士学位，担任南京医科大学和南京工业大学的客座教授；是国家“创新人才推进计划”和“万人计划”人才。陈博士创立了江苏省最早的民营新药研发机构南京海光应用化学研究所，主导研发上市了中国第一支国产质子泵抑制剂注射剂（奥西康）。截至2023年9月30日，南京奥赛康投资管理有限公司、江苏苏洋投资实业有限公司、中亿伟业控股有限公司分别持股34.20%、14.90%、14.45%，股权结构稳定。 图2.公司股权架构图 1.1集采影响基本出清，存量业务或底部反转 公司为国内质子泵抑制剂龙头，历经多年发展，现已实现对消化、抗肿瘤、慢性病、抗感染四个治疗领域的覆盖。公司共有13个产品参与国家第四批、第五批、第七批药品集中带量采购，其中奥西康未中选，其他中选的12个产品价格平均降幅超过90%，导致存量业务收入下降，从2018年的39.32亿元下降至2022年的18.73亿元，预计公司2023年收入为14.6亿元左右。 图3.2018-2022年公司营业收入变化 绝大部分大品类已集采，存量业务有望迎来底部反转。目前大品类仅剩奈达铂和右雷佐生有于近年被集采预期，未来可预见集采影响有限。此外，公司产品泊沙康唑注射液及泊沙康唑肠溶片、注射用多黏菌素E甲磺酸钠、注射用替莫唑胺、哌柏西利胶囊纳入国家医保药品目录（2022版），新版医保药品目录自2023年3月1日起正式实施，或有助于拉动存量业务放量。 表1.奥赛康仿制药业务部分梳理治疗领域产品名称药品通用名消化 1.2创新转型推进顺利，研发平台彰显实力 加码研发投入，助力创新转型。公司注重创新研发，以实现创新转型为目标。自2020年公司产品进入集采后，公司加码研发，研发费用持续增加，从2020年的2.56亿元提升至2022年的5.89亿元，年复合增长率为51.7%。截至目前，多款创新药进入临床阶段，其中3款进入临床Ⅲ期。 图4.2018-2022年公司研发费用和研发费用率 平台实力强劲，自研能力突出。公司自建化学药和生物药两大研发平台，具有手性药物、靶向药物、生物药、高端制剂等研发关键技术及产业化能力。化学药研发平台成立于1992年，是江苏省首家非公有制药物研究机构。基于化学药的新药研发底蕴及公司发展的长远规划，公司自2012年起积极布局AskGene生物药技术研发平台以开发具备“First in Class”潜质生物创新药，目前已建立多个具备核心优势的研发平台，包括世界领先的SmartKine细胞因子前药平台和抗体工程平台，已申请10多件P Ct 专利。2021年2月，AskGene将SmartKine平台部分专利技术以600万美金首付款授权Xilio用于开发IL-2产品，研发能力获海外认可。 表2.两大技术平台助力药物开发 公司高度重视新产品的研发，目前主要在研项目共计43项，包括已公开的11项重点在研化学、生物创新药。ASK120067（limertinib）的新药上市申请（NDA）已于2021年11月获CDE受理，目前在补充材料队列中，其2L治疗非小细胞肺癌有望于2024年获批上市，1L适应症有望2025年获批上市。ASKB589是靶向Claudin18.2人源化单克隆抗体药物，研发进度位于全球前三，具备BIC潜力，胃癌适应症已在中国获批开展Ⅲ期临床。两款细胞因子前药ASKG315及ASKG915已进入临床阶段，有望解决传统细胞因子半衰期过短、毒性过大的问题。 图5.公司研发管线 2IL-15领域前瞻布局，两款前药已进入临床阶段 公司自主开发了细胞因子前药技术平台SmartKine，旨在通过改造后以避免传统细胞因子半衰期过短、毒性过大的问题，具有双特异性抗体、Fc融合蛋白、抗体偶联ADC等核心技术，现已申请10件P Ct 专利。基于SmartKine技术平台，细胞因子前药ASKG315及ASKG915已进入临床阶段，另有多个分子处于早期开发及筛选阶段。 白细胞介素（ILs）是一组主要由白细胞表达和分泌的细胞因子，在促进T细胞和NK细胞等免疫细胞的发育、分化等方面发挥重要作用。IL-2是该家族中首个被发现的细胞因子，也是FDA批准用于癌症治疗的第一种细胞因子。虽然对转移性黑色素瘤和肾细胞癌取得较好疗效，但伴随而来的致命性血管渗漏综合征等严重副作用和毒性仍是IL-2疗法的主要限制因素。此外，IL-2在激活细胞毒性效应细胞的同时也激活了免疫抑制性Treg细胞，成为IL-2疗法掣肘。 图6.IL-2及IL-15的作用机制 IL-15作为抗肿瘤细胞因子具备比IL-2更优的潜力： 具备促进NK和CD8+T细胞扩增能力：IL-15于1994年被首次发现，其促进T细胞和NK细胞增殖及诱导B细胞免疫球蛋白合成方面的功能与IL-2相似。IL-2和I-15的受体具有相同的β链和γ链，从而产生类似的下游信号反应，且抑制活化诱导的细胞死亡（AICD），减少T细胞消耗。 较弱的Treg细胞刺激活性：在肿瘤免疫过程中，Treg细胞能通过渗透肿瘤微环境并表达抑制因子（TGF-β、IL-35等）促进肿瘤细胞发生免疫逃逸。IL-2会优先扩增Treg细胞，从而抑制整体抗肿瘤效果。而由于IL-15与Treg细胞表面的IL2-Rα缺乏相互作用，因此对Treg细胞产生影响有限。 较低的毒性：接受高剂量IL-2治疗的患者会出现3级和4级不良事件，如神经毒性、心力衰竭和严重的毛细血管渗漏综合征（CLS）。相比之下IL-15治疗仅导致轻微的CLS，有望成为更安全的肿瘤治疗细胞因子。 图7.NK细胞及IL-15研究里程碑 设计出能在肿瘤微环境内特异性激活的下一代IL-15重要性凸显。尽管IL-15存在上述优势，然而因cytokine sink，IL-15的半衰期在人体内不足2.5小时，IL-15的稳定性限制了其可用性。此外，非特异性地扩增外周NK细胞并诱导IFN-γ表达使其使用受到剂量、靶向肿瘤外毒性的限制。在肿瘤动物模型中，观察到20μgsIL-15-Fc只能部分控制肿瘤生长，而增加剂量后将导致严重的全身毒性，表现为体重急剧下降和生存率下降。 图8.肿瘤动物模型中全身递送sIL-15-Fc后毒性严重 遮蔽肽设计或是破局关键，实现定点激活以及较强的抗肿瘤活性。一项研究将IL-15Rβ的胞外结构域添加到sIL-15-Fc的N端，以抑制IL-15的活性，并将MMP-14可裂解肽作为连接子。MMP-14是一种在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞上高度表达的膜蛋白。通过选择可以被MMP-14裂解的连接子，可以使IL-15特异性暴露在MMP丰富的肿瘤微环境中抑制肿瘤生长，并避免外周淋巴细胞的扩增，有效控制毒性。 图9.肿瘤微环境特异激活的IL-15避免了外周NK扩张介导毒性 免疫检查点抑制剂的发展也为修饰细胞因子的潜在组合提供理论基础。PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1结合后可传递抑制性信号，在正常机体中调控淋巴细胞的功能。多种肿瘤细胞表面通过高表达PD-L1以抑制T细胞功能，是导致肿瘤逃逸免疫的重要原因之一。IL-15联合PD-1/PD-L1抑制剂有望在增加肿瘤微环境T细胞及NK细胞的基础上阻断PD-L1激活检查点，从而激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答，取得更强的抗肿瘤协同效应。 2.1ASKG315：TME定点激活，联用PD-1即将进入临床 ASKG315是公司自主研发的全球首个进入临床的IL-15前药-Fc融合蛋白，避免了传统细胞因子半衰期过短、毒性过大等问题。ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在，在肿瘤微环境中遮蔽肽被特定酶切，IL-15得到激活，并选择性激活NK细胞及CD8+T细胞，在提高药物疗效的同时显著降低系统毒性。临床前药效研究结果显示，ASKG315对多个肿瘤模型具有显著抑制肿瘤生产作用，同时ASKG315具有同类细胞因子药物中最长的半衰期，可以支持临床应用中更长的给药间隔，药物经济学优势显著，拟用于恶性晚期实体瘤的治疗，可进一步填补抗肿瘤药物的市场空白。 图10.ASKG315结构设计 与PD-1抗体及其它抗癌抗体联用有望达到更优效果：IL-15联合免疫检查点抑制剂在促进免疫细胞扩增的基础上激活T细胞的免疫应答，以取得更强的抗肿瘤协同效应。 肿瘤部位选择性激活：仅在肿瘤微环境中遮蔽肽被特定酶切刺激免疫，同时避免激活外周NK细胞引发靶向肿瘤外全身毒性，治疗窗显著扩增。 目前对ASKG315的临床研究已完成多个剂量组给药，安全性良好，PK、PD符合预期。ASKG315正在中国及澳大利亚开展Ⅰ期临床试验。此外，2023年7月公司提交ASKG315联合PD-1治疗恶性晚期实体瘤的治疗临床IND申请，联合用药即将进入临床试验。 2.2ASKG915：下一代PD-1抗体药物，或满足未决临床需求 ASKG915是一款具有国际自主知识产权的PD-1抗体/IL-15前药双功能融合分子，能通过PD-1抗体激活T细胞，并通过公司专利技术实现在肿瘤部位释放IL-15，从而刺激免疫细胞的扩增和激活，在提高药物疗效的同时可显著降低系统毒性。 图11.ASKG915结构设计 下一代PD-1抗体药物，有望治疗PD-1治疗无效的肿瘤