创新药专题之三——高尿酸及痛风疾病专题：痛风慢病市场崛起，创新药物需求猛增

1 华安研究•拓展投资价值 华安证券研究所 证券研究报告 创新药专题之三——高尿酸及痛风疾病专题 痛风慢病市场崛起，创新药物需求猛增 华安证券医药团队 分析师：谭国超（S0010521120002） 2023年12月12日 华安证券研究所 市场大小——高尿酸血症已成为“第四高”，国内外痛风发病率显著升高，且患者呈年轻化发展趋势。高尿酸血症是痛风发生的最直接病因，高尿酸血症在全球不同种族患病率为2.6%～36%，痛风为0.03%～15.3%，根据Frost&Sullivan测算和《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，截至2020年全球高尿酸及痛风患病人数为9.3亿人，中国高尿酸血症的患病人数约为1.77亿，痛风患病人数约为1466万，考虑到中国未来的人口增长趋势和患病率的升高，预计中国的高尿酸血症及痛风患病人数会在2030年达到2.4亿人。 临床痛点——存在很大的前期教育空间，尚无可根治原发性痛风的药物，现有治疗药物普遍存在安全性问题。目前一线治疗药物主要有两种：黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）与URAT1抑制剂，主要包括别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆等。已上市药物安全性和疗效方面均未满足现有临床需求，痛风患者对新型安全的促尿酸排泄药物有强烈的需求。 关注重点——全球现有研发管线丰富，国内多家公司布局，关注进度及疗效。目前国内海创药业、恒瑞医药、一品红等多家公司率先布局高尿酸血症及痛风药临床管线，各具优势，最近3年内新药有望上市，药物的安全性和有效性是各家公司能否取得竞争优势的最大看点。 主要观点 建议关注： 海创药业：HP501药效持久，联用效果显著。HP501是海创药业自主研发的高活性、高选择性URAT1抑制剂 ，剂型为缓释剂，预计于2024年11月底上市。 一品红：具备BIC潜力的URAT1抑制剂。AR882在II期临床中表现出的降尿酸效果优于所有降尿酸药物。 恒瑞医药：SHR4640有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。临床结果表明高剂量组与苯溴马隆相比， SHR4640降尿酸效果更显著。目前正在进行临床III期试验，有望成为国产首个上市的URAT1抑制剂。 益方生物：D-0120安全性、耐受性良好。与该产品相关的不良事件大多数为1或2级。治疗剂量窗口大，单剂量5-40mg的给药区间表现出良好安全性。 其他痛风创新药在研公司：信诺维、新元素、JW等。 风险提示：新药研发失败的风险、药物临床进度不及预期的风险、审批进度不及预期的风险等。 目录 01| 02| 03| 痛风疾病现状及市场容量痛风药物发展及研发趋势痛风创新药相关公司梳理 华安证券研究所 1.1高尿酸血症与痛风发病机制及疾病分期 •痛风是由于人体嘌呤代谢过程失调或尿酸的排泄异常而引起的一种晶体性关节炎，高尿酸血症是尿酸盐晶体在关节沉积的主要病理生理学基础，是痛风发生的最直接病因，高尿酸血症和痛风是一个连续、慢性的病理过程，这导致患者往往需要长期甚至终身服药。 •影响因素：在体液的pH条件下，尿酸以其离子型态尿酸盐形式存在，人体的尿酸盐含量由饮食摄入的嘌呤量、人体尿酸盐合成量以及尿酸盐从尿液、消化系统排出量的平衡决定。体内尿酸合成过量和尿酸排泄障碍是高尿酸血症和痛风的发病机理，尿酸控制对痛风治疗至关重要。 •病程分期：传统的痛风自然病程分为无症状高尿酸血症期、急性发作期、发作间歇期和慢性痛风石病变期。 痛风发病机制及病程分期 无症状高尿酸血症期 •无MSU晶体沉积•非同日2次空腹血尿酸水平超过 420μmol/L 急性发作期 •痛风性关节炎急性发作期•有MSU晶体沉积•发作急，疼痛进行性加剧 发作间歇期 •无痛风性关节炎发作•初次发作后一两年内复发•随着病情进展发作频率增加，发作间隙缩短 慢性痛风性关节炎期 •出现痛风石、骨破坏等 资料来源：《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，《痛风诊疗规范（2020年版）》，华安证券研究所 敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所 •全球痛风患病率较高地域为欧洲、澳大利亚及北美地区，患病率平均超过4%，全球不同种族痛风患病率为0.03% ～15.3%。 •根据Frost&Sullivan测算和《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》，截至2020年全球高尿酸及痛风患病人数为9.3亿人，中国高尿酸血症的患病人数约为1.77亿人，总体患病率为13.3%，痛风患病人数约为1466万，总体患病率为1.1%，考虑到中国未来的人口增长趋势和患病率的升高，预计中国的高尿酸血症及痛风患病人数会在2030年达到2.4亿人。 全球痛风患病率区域分布 中国内地痛风患病率区域分布 •痛风患者呈年轻化发展趋势，18～35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，且男性比例显超女性。 2016-2030E全球及中国高尿酸血症及痛风患病情况 全球患者（亿人）中国患者（亿人）YOY-全球患者（%）YOY-中国患者（%） 14.2 13.3 13.7 12.3 12.8 10.8 11.3 11.8 9.8 10.3 8.8 9.3 7.9 8.3 7.4 1.41.4 1.5 1.61.7 1.7 1.8 1.9 22.1 2.1 2.2 2.32.32.4 16 10% 14 128% 10 6% 8 64% 4 2% 2 2030E 2029E 2028E 2027E 2026E 2025E 2024E 2023E 2022E 2021E 2020E 2019 2018 2017 2016 00% 1.3高尿酸血症及痛风诊疗指南 高尿酸血症 痛风 诊断 •诊断：非同日、两次空腹血尿>420μmol/L•分型：根据UUE和FEUA，分为肾脏排泄不良 型、肾脏负荷过多、混合型和其他型； •诊断：2015年ACR/EULAR分类标准•亚临床痛风：无症状高尿血酸患者，关节超声、双能CT或X线发现尿酸钠晶体沉积和(或 )痛风性股侵蚀； •难治性痛风：具备下面三条中至少一条 (1)单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程时血尿酸仍然>360μmol/L；(2)接受规范化治疗痛风仍发作2次/年;(3)存在多发性和(或)进展性痛风石 预后目标 无合并症，血尿酸水平≥540μmol/L起始ULT 无合并症，血尿酸水平≥480μmol/L起始ULT 建议血尿酸控制在<420μmol/L 建议血尿酸控制在<360μmol/L 存在下列合并症之一，血尿酸水平≥480μmol/L起始ULT：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2期) 存在下列合并症之一，血尿酸水平≥420μmol/L起始ULT：痛风发作≥2次/年、痛风石、慢性痛风性关节炎、肾接受、慢性肾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中缺血性心脏病、心力衰竭和发病年龄<40岁 建议血尿酸控制在<360μmol/L 建议血尿酸控制在<300μmol/L 建议所有高尿酸血症与痛风患者保持健康的生活方式； 建议所有高尿酸血症与痛风患者终生关注血尿酸水平的影响因素，将血尿酸水平控制在理想范围； 建议所有高尿酸血症与痛风患者都并定期筛查与监测靶器官损害和控制相关合并症。 降尿酸药选择 综合考虑药物的适应症、禁忌症和高尿酸血症的分型.痛风发作缓解2-4周起始降尿酸药物治疗，药物治疗过程中出现痛风发作，不建议停用降尿酸药物黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇（高尿酸血症与痛风）、非布司他（痛）促尿酸排泄药物：苯溴马隆（高尿酸血症与痛风）重组尿酸酶抑制剂：聚乙二醇重组尿酸酶联合用药：单药足量、足疗程治疗血尿酸仍未达标的患者可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用 碱化 pH值＜6.0建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液定期监测尿液pH值 抗炎镇痛治疗 优先选择小剂量秋水仙碱(0.5-1mg/d)至少维持3-6个月 ，肾功能不全者需要调整用量 不耐受秋水仙碱的患者禁用小剂量NSAID(不超过常规剂量的50%)或糖皮质激素(强的松≤10mg/d)，至少3-6月 合并症用药 高尿酸血症与痛风患者合并高血压：优先氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等单独用于降压治疗合并高三酰甘油血症：非诺贝特合并高胆固醇血症：阿托伐他汀钙合并糖尿病：兼有降尿酸作用的降糖药物/不升高血尿酸的药物 手术 痛风石出现局部并发症(感染/破溃/压迫神经等)或严重影响生活质量 预防痛风 秋水仙碱（尽早使用小剂量）或NSAID(足量、短疗程)糖皮质激素：对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌选择性COX-2抑制剂：消化道出血风险/长期使用小剂量阿司匹林等 药物治疗 碱化尿液 抗炎镇痛 手术治疗 合并症用 药 预防痛风 发作 中国高尿酸血症及痛风主要诊断及治疗方案 资料来源：中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019），华安证券研究所 1.4痛风治疗药物市场不断扩大，有望突破百亿 •高尿酸血症及痛风存在很大的前期教育空间，近70%的患者在出现身体不适的症状后才知道自己患有相应疾病。根据Frost&Sullivan数据显示，由于高尿酸血症及痛风在全球的患病率和患病人数逐年上升，全球痛风药物市场整体呈上升趋势，从2016年的28亿美元下降至2020年的26亿美元，复合年增长率为-1.8%，并预计于2030年增长至77亿美元。 中国痛风药物市场规模从2016年的9亿元增长至2020年的28亿元，并预计于2030年增长至108亿元。 2016-2030E全球及中国痛风药物市场规模情况 全球市场规模（亿美元）中国市场规模（亿元）YOY-全球市场规模（%）YOY-中国市场规模（%） 108 95 78 77 67 5858 48 28 30 3332 23 28 26282824 30 20 32 21 34 22 39 30 4141 9 14 120100% 10080% 8060% 6040% 4020% 200% 2030E 2029E 2028E 2027E 2026E 2025E 2024E 2023E 2022E 2021E 2020E 2019 2018 2017 2016 0-20% 1.4痛风治疗主要治疗手段为URAT1、XO1抑制剂 •慢性痛风的有两种治疗手段，主要包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO1）与URAT1抑制剂两种治疗药物，目前对于痛风的治疗主要根据症状情况分为急性/慢性痛风治疗。慢性痛风的主要两种治疗手段为抑制尿酸的生成和促进尿酸排泄，主要治疗药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO1）与URAT1抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸的生成起到降尿酸的 中国高尿酸血症及痛风治疗主要用药品类 作用，主要包括别嘌呤醇和非布司他；URAT1抑制剂通过促进尿酸的排出起到降尿酸的作用，目前国内主流的URAT1抑制剂为苯溴马隆。由于90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，而只有10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致的，因此URAT1抑制剂对于高尿酸血症及痛风患者而言，可能是一种更有效的治疗药物。 01| 02| 03| 痛风疾病现状及市场容量痛风药物发展及研发趋势痛风创新药相关公司梳理 2.1全球已上市高尿酸及痛风药物以URATI、XO抑制剂为主 •目前全球一线治疗药物主要有两种：黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）与URAT1抑制剂，主要包括别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆等。 全球已经上市的高尿酸及痛风药物 药品名 研发机构 作用机制 作用靶点 全球最高研发阶段 国内最高研 发阶段 安全风险 Dotinurad 多替拉德 卫材/FortressBiotechInc/MochidaPharmaceuticalCoLtd URAT1抑制剂 URAT1 批准上市 Ⅲ期临床 •TEAE17.2%vs19.8%，•鼻咽炎发病率为10.1%vs4% Lesinurad 雷西纳德