创新药系列研究：CAR-T为系统性红斑狼疮带来治愈曙光

行业研究 证券研究报告 医药2023年11月28日 创新药系列研究 CAR-T为系统性红斑狼疮带来治愈曙光 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 联系人：张艺君 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 行业基本数据 2022-11-28~2023-11-28 13% 4% -5% -14%22/1123/02 23/04 医药 23/07 23/09 沪深300 23/11 相关研究报告 《创新药系列研究：细胞治疗专题（一）：异体 CAR-T渐行渐近》 2022-10-14 《创新药系列研究：CAR-T迎来技术突破，中国公司有望分享全球市场》 2021-11-02 系统性红斑狼疮患者人群大，治疗需求迫切。系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统、多器官的自身免疫疾病，患者有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。国内约有100万 SLE患者，全球约有780万患者。患者多为20-40岁的育龄期女性，外貌变化及生育功能受损严重影响患者生活，存在极强的治疗意愿和迫切的治愈追求。 SLE无根治疗法，长期无药物缓解难达到。治疗的最终目标是达到疾病缓解，即没有任何疾病活动，最理想的情况是不需要接受免疫抑制剂或激素的维持治疗，也没有血清学检查异常。SLE的长期缓解难以达到，10年缓解率仅为0.4% 股票家数(只) 475 占比% 0.06 总市值(亿元) 72,856.71 8.20 流通市值(亿元) 58,047.99 8.43 相对指数表现 % 1M 6M 12M 绝对表现 5.6% -3.2% -2.9% 相对表现 6.8% 5.4% 2.9% 在无治愈疗法的情况下，当前常用激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等进行SLE治疗。然而传统药物存在严重副作用，生物制剂仅联合标准疗法用于难治或复发患者，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。 CAR-T疗法为SLE带来治愈曙光。SLE疾病相关的自身抗体主要由B细胞分化而来的细胞分泌。CAR-T疗法此前已广泛应用于B细胞瘤治疗，有望达到深度清除SLE致病性B细胞的效果，触发免疫“重置”，完全缓解疾病。中 国和海外两项学术研究分别纳入13例和7例重度难治的SLE患者，结果表明 CAR-T疗法治疗SLE有望安全高效达到一次性治愈： 1）安全性方面，与CAR-T相关的不良反应CRS在大部分患者中为轻度，未发生ICANS。 2）疗效方面，治疗后80%的患者SLEDAI-2K评分降至0分（3例4分的患者由于永久肾损伤导致蛋白尿/血尿，其他SLE症状已消除），自身抗体实现血清学转阴，并达到持久缓解，最长达44个月（近4年）。 3）患者疾病缓解是在无药物治疗的情况下达到，这是SLE治疗最难达到的终极缓解目标。所有患者均无需羟氯喹、激素或免疫抑制剂治疗，达到了接近一次性治愈的效果。 相比传统治疗方式，一次性治愈具有巨大优势。传统治疗需要长期用药并频繁监测疾病活动和药物副作用。CAR-T有望安全高效达到一次性治愈，从而使患者摆脱药物治疗，恢复正常生活，具有极大的临床和社会价值。异体CAR-T可能成为进一步降低成本的新选择，相关研究已启动。 关键数据即将读出，中国药企有望领先。海外及国内的细胞治疗公司已积极布局用于治疗SLE等自免疾病的研发管线：药明巨诺已商业化产品瑞基奥仑赛于23年4月获得IND批准，预计将于年底或明年初公布初步数据，关键性研 究预计于2024年启动；亘喜生物CD19/BCMA双靶CAR-T治疗SLE在体外研究和IIT中取得初步积极数据，将于明年上半年公布；BMS和诺华利用新开发的加速生产平台专门研发了用于自免疾病的CD19CAR-T，均已进入临床I期，有望于明年读出数据；CabalettaBio采用驯鹿生物授权序列开发的CD19CAR-T正在开展SLE临床I/II期研究，并获得FDA授予的快速通道资格；Fatetherapeutics研发的异体iPSCCAR-T疗法临床研究已于7月获批。 投资建议：CAR-T治疗为SLE带来治愈曙光，中国药企在这一领域深度参与并有可能最早读出积极数据，取得领先优势。建议关注临床进度较快的公司：药明巨诺、亘喜生物等。 风险提示：临床进度不及预期，商业化进度不及预期，监管政策变动风险，行业竞争加剧风险。 投资主题 报告亮点 市场首篇系统性梳理CAR-T疗法治疗系统性红斑狼疮的行业深度报告。 投资逻辑 系统性红斑狼疮患者人群大，治疗需求迫切。目前SLE仍无根治疗法，传统药物副作用大，生物制剂仅联合传统药物用于难治或复发患者，长期无药物缓解难达到，通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是SLE治疗领域亟需解决的未满足需求。CAR-T疗法能够清除疾病相关B细胞有望达到缓解目标，中国和海外两项学术研究结果已表明CAR-T疗法治疗SLE有望安全高效达到一次性治愈，为SLE带来治愈曙光。相比传统治疗方式，一次性治愈能够摆脱长期用药及频繁监测，具有巨大优势。海外及国内的细胞治疗公司已积极布局用于治疗SLE等自免疾病的研发管线，CAR-T治疗SLE的关键数据即将于明年读出，中国药企有望领先。建议关注临床进度较快的公司：药明巨诺、亘喜生物等。 目录 一、系统性红斑狼疮：巨大的未满足临床需求6 （一）患者人群规模庞大，疾病负担沉重6 （二）尚无根治疗法，长期无药物缓解难达到7 （三）传统药物副作用大，生物制剂仅用于难治患者9 二、CAR-T疗法带来系统性红斑狼疮治愈曙光12 （一）CAR-T通过清除SLE疾病相关B细胞达到疾病缓解12 （二）中美两项学术研究中患者达到高缓解率及长期无病生存14 （三）CAR-T有望安全高效达到一次性治愈，临床及社会价值巨大16 （四）异体CAR-T可能成为进一步降低成本的治疗选择18 三、关键数据即将读出，中国药企有望领先18 （一）药明巨诺：有望首个读出商业化CAR-T治疗SLE数据18 （二）亘喜生物：CD19/BCMA双靶设计有望提升疗效19 （三）BMS：CD19NEXT专为自免疾病设计20 （四）诺华：T-Charge平台新疗法SLE初步疗效积极22 （🖂）CabalettaBio：引进驯鹿生物CAR序列专注自免疾病23 （六）Fatetherapeutics：异体iPSCCAR-T治疗SLE已启动临床24 四、投资建议25 �、风险提示26 图表目录 图表1SLE发病机制及受累器官6 图表2SLE流行病学数据（万人）6 图表3中国和欧洲SLE相关疾病负担7 图表4中国SLE合并症发生率7 图表5SLE患者生活质量情况7 图表6SLE患者生育异常情况7 图表7SLE疾病严重程度分类8 图表8SLE治疗目标类型及定义8 图表9临床试验中评估疗效的常用指标9 图表10中国及海外SLE缓解率9 图表11不同持续时间下的SLE临床缓解率9 图表12SLE治疗用药指南10 图表13用于SLE治疗的传统药物及副作用10 图表14SLE生物制剂全球销售额（亿美元）11 图表15SLE已获批生物制剂临床试验设计及结果11 图表16BLISS-52不同缓解指标达标率12 图表17BLISS-76不同缓解指标达标率12 图表18创新疗法的SLE注册性临床设计12 图表19B细胞成熟过程中表面抗原的表达变化13 图表20CAR-T疗法抑制SLE致病B细胞成熟及自身免疫抗体产生的作用机制13 图表21首例CAR-T治疗SLE患者B细胞变化14 图表22首例CAR-T治疗SLE患者SLEDAI变化14 图表235例rSLE患者接受CAR-T治疗后的疗效数据15 图表24首批接受CAR-T治疗的7例rSLE患者基线及临床疗效15 图表25CAR-T治疗SLE临床数据总结17 图表26SLE治疗方式对比17 图表27自体与异体CAR-T治疗B细胞瘤响应率数据对比18 图表28瑞基奥仑赛治疗SLE首次人体临床试验设计19 图表29瑞基奥仑赛治疗SLEIIT初步数据19 图表30GC012F治疗SLEIIT研究初步数据20 图表31BMS细胞疗法研发管线布局21 图表32BMS-986353设计及优势21 图表33BMS-986353治疗SLE临床试验设计22 图表34BMS-986353其他自免疾病拓展计划22 图表35T-ChargeTM技术平台特点22 图表36YTB323治疗SLE临床I/II期试验23 图表37YTB323治疗SLE患者SLEDAI评分变化23 图表38CabalettaBio研发管线23 图表39CABA-201设计24 图表40CABA-201治疗SLE临床I/II期试验设计24 图表41FT819设计24 图表42体外研究中FT819对B细胞的清除效果24 图表43FT819治疗SLE临床I期试验设计25 图表44治疗SLE的细胞疗法研发进展25 一、系统性红斑狼疮：巨大的未满足临床需求 （一）患者人群规模庞大，疾病负担沉重 系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是典型的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，患者的血清中存在多种自身抗体，并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复合物，沉积在不同组织并引起相应的免疫反应，造成多系统损伤。该病的病因至今尚未确定，普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。SLE的临床表现多样，疾病发展方向难以预测，不同的患者间差别较大，有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。 SLE多发于20-40岁的育龄女性，其中亚裔和黑人群体的发病率较高。《从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案》的数据显示，国内SLE的患病率约为30/10万～70/10万，居世界第二位。据此估算，目前国内约有100万SLE患者，SLE已成为国内常见的自身免疫性疾病之一。据弗若斯特沙利文，2020年全球SLE患者人数约780万人。 图表1SLE发病机制及受累器官图表2SLE流行病学数据（万人） 每年新发人数 50 40 30 20 10 0 全球中国美国 现存患者人数 1,000 800 600 400 200 0 全球中国美国 资料来源：GeorgeC.Tsokos,SystemicLupusErythematosus.资料来源：JingruTian,etal.,Globalepidemiologyofsystemiclupus erythematosus:acomprehensivesystematicanalysisandmodellingstudy，美国CDC，弗若斯特沙利文转引自诺诚健华招股书，华创证券 注：全球及中国为2020年数据，美国为2018年数据 SLE患者病程长，常有多系统受累及多种合并症，造成了沉重的疾病负担。2009年，北京协和医院风湿免疫科牵头建立了“中国系统性红斑狼疮研究协作组(ChineseSLETreatmentandResearchgroup，CSTAR)”，通过覆盖全国的注册平台，对国内SLE患者的流行病学特征进行了“摸底”。结果显示国内SLE患者呈现出“人口众多、病情重、疾病负担重、合并症发生率高、对生育造成严重影响”的特点。 图表3中国和欧洲SLE相关疾病负担图表4中国SLE合并症发生率 中国欧洲 1.17% 0.85% 0.84% 0.80% 0.69% 50% 40% 30% 20% 10% 不良妊娠结局缺血性骨坏死合并冠心病 脑卒中脆性骨折 10.89% 0% 肾脏受累 血液系统异常 肺动脉高压 间质性肺病 恶性肿瘤 资料来源：曾小峰等《从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案———来自〈中国系统性红斑狼疮发展报告2020〉的启示》，华创证券 SLE患者长期承受着