2022 年脂肪纳米粒 LNP 研究报告 - 过去出现在与未来机遇英文版 7 页

脂质纳米颗粒 ：过去 ， 现在 ，和未来机会 Introduction脂质纳米粒技术的发展脂质纳米颗粒 (LNPs) 已经获得了公认的在药物输送系统的主流地位自从 1960 年代发现脂质体以来。他们使用纳米技术 ， 非常适合各种治疗剂的稳定和有效递送。最近 ， LNP 一直在全球聚光灯下COVID - mRNA 疫苗的重要组成部分 ，在有效保护和保护中发挥关键作用将 mRNA 转运到细胞。它们的传递作用已经在医学中发挥了作用 ， 并且一直在继续扩展到其他 fi 领域 - 如医疗成像、营养素、化妆品、农业和其他创新领域 ， 如纳米反应器。在本白皮书中 ， 我们回顾了LNP 和分析 CAS Content Collection ™提供 LNP 相关研究的独特景观。LNP 相关出版物的增长和多样性进行了探索 ， 以确定新兴趋势和机会。脂质体 ， fi 第一代 LNP ， 是最早的纳米药物输送平台成功从概念到临床应用。因为他们在 1960 年代的发现 ， 有许多技术进步 ， 以改善他们的功能 ， 从脂质体的程序形成脂质体靶向 （ 图 1 ） 。（ 多柔比星 ） ， 一种用于治疗的抗肿瘤剂卵巢癌和 Epaxal ， 一种使用的蛋白质抗原作为肝炎疫苗。而脂质体是有用的作为药物载体 ， 它们需要复杂的生产使用有机溶剂的方法 ， 在诱捕药物 ， 并在大型上执行 di š cult规模。此外 ， 脂质体受到短血液中的循环时间 ， 稳定性差 ，和缺乏选择性靶向。为了克服这些挑战、 modi fi 阳离子和工程脂质体颗粒导致了更多的进化先进的 LNP 粒子 （ 表 1 - 下一页 ） 。LNP 转运疏水性或亲水分子 ， 包括小分子 ，蛋白质和核酸使它们成为极其通用的纳米载体平台。各种脂质体药物已被批准 ， 如 Doxil阳离子脂质合成受控释放转铁蛋白由当地热疗受体靶向免疫 -脂质体叶酸受体靶向温度 -敏感脂质体发现初始工程关于脂质体靶向脂质体Procedures用于脂质体准备酶截留into脂质体"隐形"脂质体固体脂质纳米粒子 ，pH 敏感型脂质体纳米结构立方体脂质载体196519701975198019851990199520002005201020152020Doxil - 最早的脂质体药物DepoCytMepact(脂质体米法莫肽) 长春新碱)MarqiboOnpa -(脂质体阿糖胞苷)(脂质体核酸LNP 药物抗肿瘤疼痛管理hATTR 淀粉样变性mRNA 疫苗DepoDur(脂质体吗啡)ExparelOnivyde基于 LNPmRNA（ 脂质体 （ 脂质体布比卡因) 伊立替康)疫苗对于 COVID - 19图 1. LNP 进步的时间线脂质纳米粒 | 3 脂质纳米粒的类型LNP 的景观研究及其应用和未来的机会LNP角色Development心血管 （ 2% ）• 亲水性药物封装在水性内部• 疏水药物截留在他们的碳氢化合物链• 最早一代 LNP• 提供各种各样的药物和临床试验中的基因疗法为了确定 LNP 中出现的研究趋势 ，我们分析了 CAS Content Collection ， 以构建一个过去 LNP 研究景观的图片二十年。结肠癌 （ 6% ）胃癌 （ 6% ）镇痛药 （ 2% ）杀菌剂 （ 3% ）白血病 （ 5% ）脂质体液晶脂质双层抗糖尿病药 （ 3% ）抗氧化剂 （ 4% ）CAS Content Collection 是最大的人类 -精选出版的科学知识集合。在超过 216, 000 名与 LNP 相关的科学中 ， fi cCAS Content Collection 中的出版物 ， 超过仅 2000 - 2020 年就有 17 万。我们检查了与 LNP 相关的增长和多样性出版物及其在研究中的分布领域和应用。 LNP 相关研究一直由药物研究主导 ， 在专利和非专利 (图 2) ， 即毫不奇怪 ， 考虑到 LNPs 在药物输送。乳房抗菌 （ 4% ）癌症(25%)胰腺抗病毒 （ 4% ）疫苗 （ 5% ）癌症 （ 7% ）黑色素瘤固体脂质纳米粒 (SLN)固体脂质• 增强物理稳定性• 更高的装载能力和货物生物利用度(8%)Others(14%)• 产生比更简单的过程创建脂质体前列腺癌症(9%)• 更容易扩大规模控制药物的释放肺卵巢癌症癌症(10%) (10%)纳米结构脂质载体(NLC)固体和液晶脂质Anti -炎症 （ 8% ）抗肿瘤 （ 46% ）其他 （ 19% ）• 稳定核酸• 增加对核酸酶的抗性降解• 最广泛使用的非病毒核酸输送系统药物阳离子 LNP阳离子脂质的复合物和阴离子核酸图 3. CAS 内容中的文档分布与 LNP 药物制剂相关的集合尊重他们的目标疾病Pharmaceuticals药理学生物化学我们进一步检查了生物化学. 方法免疫化学使用 LNP 的药物治疗领域formulations (Figure 3). Most documents relatedLNP 用于抗肿瘤制剂 ，包括那些用于治疗乳腺癌 ， 卵巢癌癌症和肺癌 (25% 、 10% 和 10% 的分别在抗肿瘤领域内的出版物) 。每个其他治疗类别都有一部分< 10% ， 其中包括抗氧化剂、疫苗和抗炎药物。• fi Rst 靶向脂质体 ， 例如作为免疫脂质体 ， 可以改善通过 100x 的 E _ ciency靶向脂质体• Surface - at t ac hedli tangtor ec ogni e并与细胞上的特定 fi c 受体结合遗传学化妆品小分子配体 ，肽或单克隆抗体 （ mAb ） 是共轭到表面非专利专利食品与饲料毒理学01020304050• '不可见' 的免疫系统• 增加循环半衰期• 增强被动积累• PEG 化最初开发蛋白质药物 ， 但发现是用于使 LNP 逃避免疫反应文件数量 (%)隐形脂质体LNP 涂层生物相容性惰性聚合物 ， 通常聚乙二醇 (PEG)Figure 2. Distribution of LNP - related documents between top多年来 CAS Content Collection 的研究领域2000 - 2021 年 ， 显示为所有 LNP 文件的百分比• 高度稳定• 用于各种应用 ，如药物输送系统 ，膜生物反应器 ， 和生物传感器• 可调孔径长方体• 可以包括生物活性脂质由脂质立方相形成并由聚合物基稳定外冠冕表 1 ： 脂质纳米颗粒的类型 ： 结构 ， 作用和发展脂质纳米粒 | 5 许多 LNP 药物制剂已被批准和使用在医疗实践中。应用最大的治疗领域LNP 包括癌症 ， 真菌和镇痛药 （ 图 4 ） 。654321OthersEPO韩国JapanUSPTO中国WIPO图 4. 批准的 LNP 药物以及他们针对的疾病除了发表的论文 ， CAS分析了专利格局从 2000 年到 2020 年 ， 发现几乎60% 的包含 LNP 的专利适用用于药物研究 (图5 ） 。图 5 还显示了主和这些二级研究领域与 LNP 相关的专利。0YearFigure 6. LNP - related patents per year for the top patent o š ces presented as percent of the total2000 - 2020 年与 LNP 相关的专利数量。 EPO ， 欧洲专利组织 ； USPTO ， 美国专利和商标执行 ； WIPO ， 世界知识产权组织图 6 显示了专利的数量fi lings by country or patent oce. The美国拥有最大的专利量fi lings 整体 (近 35%) 。然而 ，中国的 fi 专利数量有所增加显著的 fi ， 从总数的 1% 增长2000 年的 fi 专利增加到 2020 年的 33% 。图 5. LNP 相关分布根据他们的主要专利和二级科学 fi c 区脂质纳米粒 | 7 不同 LNP 类型的应用每种不同的 LNP 类型都有不同的优势和缺点 ， 这决定了它们的使用价值在各种疗法中。为了理解这一点 ， 我们将各种 LNP 配方与治疗相关that they may be applied to (Figure 7). As the heatmap显示 ， 免疫脂质体和隐形脂质体是用于抗肿瘤治疗的最普遍的 LNP 类型 ， 而阳离子脂质体最常用于基因治疗。LNP108我们检查了 LNP 的文档数量了解生长水平的配方不同的 LNP 类型 (图 8) 。相关文档NLC 和长方体增长最快近年来 ， 虽然与 SLN 和阳离子有关脂质体已经减少 - 尽管它们仍然弥补总文件比例最高。脂质体612108420这反映了 NLC 正在成为许多应用的首选配方。6420SLNNLC免疫脂质体隐形脂质体阳离子脂质体长方体Year抗肿瘤基因反抗病毒反反疫苗反杀菌剂心脏 -镇痛药免疫 -炎症疗法细菌感染性糖尿病血管治疗Figure 8. Number of LNP - related documents per year (%) in the CAS Content收集在 2000 - 2020 年 ， 关于不同类型的 LNP 。percentages are calculated within the given type. The inset shows the LNP vs.脂质体文件 （% ） 每年免疫脂质体 /112895253181198727313172989633114499386975235338239821229329341158131861配体隐形 / 空间64592171357853108101691514423112稳定纳米结构脂质运营商 (NLC)固体脂质508761715424229561168132341511纳米粒子 (SLN)阳离子脂质体 /1208191610511621411145lipoplexesFigure 7. The number of documents for the various LNP types and therapies they have been applied to脂质纳米粒 | 9 LNP 的未来一类新兴的新药物是核酸治疗剂 ， 显示出治疗的潜力各种疾病。其中第一个获得批准的 fi 是Patisiran （ ONPATTRO ） ， 一种小干扰 RNA （ siRNA ）在 LNP 中配制以减少甲状腺素运载蛋白在肝脏中形成遗传性治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。Nutrition营养是 LNPs 日益增加的另一个领域突出的地方 ， 食品科学家正在使用 LNPs功能部件的受控输送 ， 如蛋白质和酶、维生素和 avors 。最近 ，SLN 和 NLC 在食品和膳食补充剂中的应用由于高负载的优点而增加了容量 ， 增加生物利用度 ， 更容易大规模生产。 NLC 用于封装成分如维生素 C ， 维生素 A 和绿茶提取物。生物活性化合物 ， 包括精油 ， 维生素 ，和酸已掺入 SLN 中。纳米技术揭示了科学的新视野 ，特别是在医学中。药物制剂 ， 如LNPs ， 已经被用来治疗 fi t ， 带来现代药物治疗取得了令人印象深刻的进展许多疾病。自从发现 fi 第一代以来脂质体在 20 世纪 60 年代 ， LPN 的巨大进步已经提高了 e 的效率、选择性和生物分布的药物 ， 同时减少毒性和限制常规药物载体系统。LNP 更容易制造 ， 免疫原性更低 ， 并且可以携带更大的有效载荷 ， 使他们成功和核酸治疗学的高效载体。使用LNP 作为 COVID - 19 mRNA 的递送载体疫苗可能会扩大进一步研究的范围。LNP 在医学上的成功是一个显著的 fi 不能激励因素用于材料科学的进一步应用研究。使用LNP 在金属纳米颗粒的控制合成中的应用可能会导致显示技术的广泛使用。也许是最近最著名的应用LNP 的是作为两个批准的 COVID - 19 的交付工具P fi zer