2022 年脂肪纳米粒 LNP 研究报告 - 过去出现在与未来机遇英文版 7 页

脂质纳米颗粒：过去，现在，和未来 机会 Introduction脂质纳米粒技术的发展 脂质纳米颗粒(LNPs)已经获得了公认的在药物输送系统的主流地位 自从1960年代发现脂质体以来。他们使用纳米技术，非常适合各种治疗剂的稳定和有效递送。最近，LNP一直在全球聚光灯下 COVID-mRNA疫苗的重要组成部分，在有效保护和保护中发挥关键作用 将mRNA转运到细胞。它们的传递作用 已经在医学中发挥了作用，并且一直在继续扩展到其他fi领域-如医疗 成像、营养素、化妆品、农业和其他创新领域，如纳米反应器。 在本白皮书中，我们回顾了 LNP和分析CASContentCollection™ 提供LNP相关研究的独特景观。LNP相关出版物的增长和多样性进行了探索，以确定新兴趋势和机会。 脂质体，fi第一代LNP，是最早的纳米药物输送平台成功 从概念到临床应用。因为 他们在1960年代的发现，有许多技术进步，以改善他们的 功能，从脂质体的程序 形成脂质体靶向（图1）。 LNP转运疏水性或 亲水分子，包括小分子，蛋白质和核酸使它们成为 极其通用的纳米载体平台。各种脂质体药物已被批准，如Doxil （多柔比星），一种用于治疗的抗肿瘤剂卵巢癌和Epaxal，一种使用的蛋白质抗原作为肝炎疫苗。而脂质体是有用的 作为药物载体，它们需要复杂的生产使用有机溶剂的方法，在 诱捕药物，并在大型上执行dišcult 规模。此外，脂质体受到短 血液中的循环时间，稳定性差，和缺乏选择性靶向。为了克服 这些挑战、modifi阳离子和工程脂质体颗粒导致了更多的进化 先进的LNP粒子（表1-下一页）。 受控 释放由当地 阳离子脂质 合成 转铁蛋白 免疫- 热疗受体 靶向 脂质体叶酸 受体靶向 发现初始工程 温度- 敏感脂质体 脂质体Procedures 用于脂质体准备 关于脂质体靶向 酶截留 into pH敏感型 "隐形" 脂质体 固体脂质纳米粒子， 脂质体 脂质体纳米结构立方体 脂质载体 196519701975198019851990199520002005201020152020 Doxil-最早的 DepoCytMepact MarqiboOnpa- 脂质体药物 (脂质体 (脂质体 (脂质体核酸 抗肿瘤 阿糖胞苷) 米法莫肽)长春新碱) LNP药物 疼痛管理 DepoDur ExparelOnivyde基于LNP hATTR淀粉样变性 (脂质体 （脂质体（脂质体 mRNA mRNA疫苗 吗啡) 布比卡因)伊立替康)疫苗 对于COVID-19 图1.LNP进步的时间线 脂质纳米粒|3 脂质纳米粒的类型LNP的景观研究及其应用 和未来的机会 LNP角色Development •亲水性药物封装在水性内部 •最早一代LNP •提供各种各样的药物 为了确定LNP中出现的研究趋势， 我们分析了CASContentCollection，以构建一个 心血管（2%）镇痛药（2%） 结肠癌（6%） 胃癌（6%） 脂质体 液晶脂质双层 •疏水药物截留 在他们的碳氢化合物链 和临床试验中的基因疗法 过去LNP研究景观的图片二十年。 杀菌剂（3%）白血病（5%） 抗糖尿病药（3%）抗氧化剂（4%） 固体脂质纳米粒(SLN) 固体脂质 •增强物理稳定性 •更高的装载能力和货物生物利用度 •更容易扩大规模 •产生比更简单的过程创建脂质体 CASContentCollection是最大的人类- 精选出版的科学知识集合。 在超过216,000名与LNP相关的科学中，ficCASContentCollection中的出版物，超过仅2000-2020年就有17万。我们 检查了与LNP相关的增长和多样性 出版物及其在研究中的分布 抗菌（4%） 抗病毒（4%） 疫苗（5%） 胰腺 癌症（7%） 黑色素瘤 (8%) 前列腺癌症(9%) 肺卵巢癌症癌症 乳房癌症(25%) Others(14%) 纳米结构脂质载体 (NLC) 固体和液晶脂质 阳离子LNP 阳离子脂质的复合物和阴离子核酸 控制药物的释放 •稳定核酸 •增加对核酸酶的抗性降解 •最广泛使用的非病毒核酸输送系统 药物 领域和应用。LNP相关研究一直由药物研究主导，在专利和非专利(图2)，即毫不奇怪，考虑到LNPs在药物输送。 Pharmaceuticals 药理学 炎症（8%） Anti- 其他（19%） 图3.CAS内容中的文档分布与LNP药物制剂相关的集合尊重他们的目标疾病 (10%)(10%) 抗肿瘤（46%） 靶向脂质体•Surface-attachedlitangtorecognie 小分子配体，并与细胞上的特定fic受体结合肽或单克隆 抗体（mAb）是共轭到表面 •'不可见'的免疫系统 •fiRst靶向脂质体，例如 作为免疫脂质体，可以改善通过100x的E_ciency •PEG化最初开发 生物化学生物化学.方法免疫化学 遗传学化妆品 食品与饲料毒理学 非专利专利 01020304050 文件数量(%) 我们进一步检查了 使用LNP的药物治疗领域 formulations(Figure3).MostdocumentsrelatedLNP用于抗肿瘤制剂， 包括那些用于治疗乳腺癌，卵巢癌 癌症和肺癌(25%、10%和10%的分别在抗肿瘤领域内的出版物)。每个其他治疗类别都有一部分 <10%，其中包括抗氧化剂、疫苗和抗炎药物。 隐形脂质体 LNP涂层生物相容性惰性聚合物，通常聚乙二醇(PEG) •增加循环半衰期 •增强被动积累 蛋白质药物，但发现是用于使LNP逃避 免疫反应 Figure2.DistributionofLNP-relateddocumentsbetweentop 多年来CASContentCollection的研究领域 2000-2021年，显示为所有LNP文件的百分比 •高度稳定•用于各种应用， 长方体 由脂质立方相形成并由聚合物基稳定外冠冕 •可调孔径 •可以包括生物活性脂质 如药物输送系统，膜生物反应器，和生物传感器 表1：脂质纳米颗粒的类型：结构，作用和发展 脂质纳米粒|5 许多LNP药物制剂已被批准和使用在医疗实践中。应用最大的治疗领域 LNP包括癌症，真菌和镇痛药（图4）。 6 5 图4.批准的LNP药物以及他们针对的疾病 除了发表的论文，CAS 分析了专利格局 从2000年到2020年，发现几乎60%的包含LNP的专利适用 用于药物研究(图 5）。图5还显示了主和这些二级研究领域与LNP相关的专利。 图6显示了专利的数量 filingsbycountryorpatentoce.The 美国拥有最大的专利量 filings整体(近35%)。然而，中国的fi专利数量有所增加 显著的fi，从总数的1%增长 2000年的fi专利增加到2020年的33%。 图5.LNP相关分布 根据他们的主要专利和二级科学fic区 4 3 2 1 0 Year Figure6.LNP-relatedpatentsperyearforthetoppatentošcespresentedaspercentofthetotal2000-2020年与LNP相关的专利数量。EPO，欧洲专利组织；USPTO，美国 专利和商标执行；WIPO，世界知识产权组织 OthersEPO 韩国JapanUSPTO 中国 WIPO 脂质纳米粒|7 不同LNP类型的应用 每种不同的LNP类型都有不同的优势和缺点，这决定了它们的使用价值 在各种疗法中。为了理解这一点，我们将各种LNP配方与治疗相关 thattheymaybeappliedto(Figure7).Astheheatmap 显示，免疫脂质体和隐形脂质体是 用于抗肿瘤治疗的最普遍的LNP类型，而阳离子脂质体最常用于 基因治疗。 我们检查了LNP的文档数量了解生长水平的配方 不同的LNP类型(图8)。相关文档NLC和长方体增长最快 近年来，虽然与SLN和阳离子有关脂质体已经减少-尽管它们仍然弥补总文件比例最高。 这反映了NLC正在成为许多应用的首选配方。 10 8 126 4 102 0 8 6 4 2 0 LNP 脂质体 SLNNLC 免疫脂质体隐形脂质体阳离子脂质体长方体 Year 免疫脂质体/ 配体 隐形/空间 Figure8.NumberofLNP-relateddocumentsperyear(%)intheCASContent 收集在2000-2020年，关于不同类型的LNP。 percentagesarecalculatedwithinthegiventype.TheinsetshowstheLNPvs. 脂质体文件（%）每年 稳定 抗肿瘤 基因炎症疗法 反 抗病毒 反细菌 反感染性 疫苗 反糖尿病 杀菌剂 心脏-血管 镇痛药 免疫-治疗 11289 1987 1729 896 499 386 975 382 398 329 341 1861 5253 273 645 331 171 108 235 169 212 144 158 311 181 13 92 14 35 10 3 15 29 2 13 2 508 76 171 54 78 24 9 56 68 2 34 11 1208 1916 105 116 53 22 214 11 13 11 15 145 纳米结构脂质 运营商(NLC) 固体脂质纳米粒子(SLN) 阳离子脂质体/ lipoplexes Figure7.ThenumberofdocumentsforthevariousLNPtypesandtherapiestheyhavebeenappliedto 脂质纳米粒|9 一类新兴的新药物是核酸治疗剂，显示出治疗的潜力 各种疾病。其中第一个获得批准的fi是 Patisiran（ONPATTRO），一种小干扰RNA（siRNA）在LNP中配制以减少甲状腺素运载蛋白 在肝脏中形成遗传性治疗 转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。 也许是最近最著名的应用 LNP的是作为两个批准的COVID-19的交付工具Pfizer/开发的信使RNA（mRNA）疫苗BioNTech和Moderna。这些疫苗提供 编码SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA进入宿主细胞的细胞质，然后翻译和 作为免疫发展的抗原对病毒的反应。 而LNPs的使用是在交付药物，有很多领域，这方法相对较新。出版物发现 CASContentCollection中的内容可能会暗示未来LNP的研究与创新。我们分析了 LNP在不同行业中的应用洞察新兴趋势，并总结了制药以外行业的LNP。 Nutrition 营养是LNPs日益增加的另一个领域 突出的地方，食品科学家正在使用LNPs 功能部件的受控输送，如 蛋白质和酶、维生素和avors。最近，SLN和NLC在食品和膳食补充剂中的应用由于高负载的优点而增加了 容量，增加生物利用度，更容易大规模生产。NLC用于封装成分 如维生素C，维生素A和绿茶提取物。生物活性化合物，包括精油，维生素，和酸已掺入SLN中。 LNP发展的原则 基于LNP相关的景观分析 CASContentCollection中的文档，我们标识fi 在以下情况下应考虑的几个关键原则选择LNP制剂的脂质组成： 结构 LNP的未来 纳米技术揭示了科学的新视野，特别是在医学中。药物制剂，如 LNPs，已经被用来治疗fit，带来 现代药物治疗取得了令人印象深刻的进展许多疾病。自从发现fi第一代以来 脂质体在20世纪60年代，LPN的巨大进步已经提高了e的效率、选择性和生物分布 的药物，同时减少毒性和限制常规药物载体系统。 随着研究的继续释放个性化医疗，更复杂和 正在开发多功能纳米载体设计。适应满足以下条件的纳米载体设计个体患者的Profile可以显著改善对精确疗法的交付和反应，以及克服与年龄、疾病状态、 和合并症。 纳米结构脂质载体的研制及 可电离的阳离子纳米粒子带来了进一步的 LNP公式的