医药行业专题报告：GLP~1RA引领全球降糖减重时代变革

医药行业专题报告 GLP-1RA引领全球降糖减重时代变革 www.swsc.com.cn 西南证券研究发展中心 2023年9月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期。1）全球：全球糖尿病领域GLP-1RA放量持续加速，市场份额已超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，截至2023Q1全球GLP-1类销售额约1570亿丹麦克朗（约合235.5亿美元），占全球市场份额约39.8%；预计2031年有望达1650亿美元规模；2018-2022年DPP-4i、胰岛素市场份额不断下降，GLP-1RA已超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型；2）中国：GLP-1RA在国内还处于市场培育期，据PDB样本医院放大版数据，2022年我国GLP-1RA市场规模约60.5亿元，2018-2022年CAGR达70.5%，呈快速发展态势，但市场份额（~16%）较美国（~55%）仍差距明显。 降糖适应症：重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场。GLP-1RA降糖适应症全球市场集中度较高，诺和诺德、礼来两大巨 头瓜分。2022年诺和诺德司美格鲁肽共占近51%市场份额、利拉鲁肽共占15%市场份额；礼来度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元 （31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市，2022/2023Q1分别实现销售额4.8/5.7亿美元，销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽，辉瑞预计2030年GLP-1RA在2型糖尿病领域全球市场规模可达350-400亿美元；国内已上市GLP-1受体激动剂共8款，诺和诺德占据最高份额。中国糖尿病处方中GLP-1RA仅占2%，有较大提升空间。国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进，创新药降糖适应症已有2项NDA，7项处于III期临床，9项处于II期临床；仿制药中利拉鲁肽仅华东医药 （2023.3）上市，司美格鲁肽进入竞速期。 减重适应症：全球长效减肥药选择较少，司美格鲁肽成为爆款。FDA仅批准6款肥胖症长期治疗药物，诺和诺德利拉鲁肽（Saxenda） 2014年12月获批，是首款获批减重的GLP-1RA药物；司美格鲁肽Ozempic（2017，降糖）、Rybelsus（2019，降糖）、Wegovy （2021，减重）陆续获批均实现高速放量；礼来的Tirzepatide（替尔泊肽，MounjaroⓇ）是全球首款GIPR/GLP-1R双重激动剂，2022 年5月获批上市用于改善成人II型糖尿病的血糖控制。国内GLP-1减肥适应症创新药竞争激烈，仿制药仅有华东医药（2023.7）获批上市。 多靶点、口服制剂、长效化、多种适应症开拓成为研发趋势。1）多靶点激动剂成为糖尿病领域研发热门方向，集中在GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等组合。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双靶点组合礼来、阿斯利康、默沙东等均有布局，其中信达生物引自礼来的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点研究也在积极开展，其中礼来Retatrutide计划启动III期临床；诺和诺德的GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema推进III期；2）司美格鲁肽口服制剂添加吸收促进剂的方法提高生物利用度，口服 GLP-1RA除多肽外，小分子以礼来的Orforglipron、辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron为典型代表。Orforglipron三个适应症（II型糖尿病、肥胖、心血管风险）均处于III期临床阶段，目前进展最快；3）GLP-1RA长效化机制主要包括氨基酸替换、脂肪酸侧链修饰、Fc融合蛋白、PEG化等。赛诺菲/韩美药业在研长效GLP-1类药efpeglenatide已进入III期临床，为艾塞那肽的长效生物改良制剂，有望实现每月注射一次，成为超长效的降糖药；4）全球GLP-1类似物研发适应症逐步拓展至非酒精性脂肪肝、儿童及成人2型糖尿病、帕金森病及改善糖尿病并发症等领域。 多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航。肽类具备优良药理特征及内在特性，是新型疗法设计的绝佳起点之一。与小分子药物不同，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。近年来多款多肽药物FDA获批上市，目前重磅多肽类药物均为生物合成法制备，国内多肽合成大多采用化学法合成。GLP-1RA药物终端销售额快速放量带动了对应原料药及中间体需求，上游多肽合成、固相合成载体及溶剂厂商、多肽CDMO等环节有望受益。 相关标的：华东医药、信达生物、恒瑞医药、甘李药业、通化东宝、药明康德、诺泰生物、圣诺生物、凯莱英、翰宇药业、九洲药业、 蓝晓科技、昂博制药 风险提示：产品临床进展不及预期；产品商业化放量不及预期；重大不良反应风险；药品降价风险等。 1 目录 1国外率先重视GLP-1RA，我国市场潜力巨大 1.1GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 1.2全球GLP-1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期 2降糖：GLP-1RA降糖显著，巨头强势进入加速国产替代 2.1全球糖尿病发病率持续提升，国内降糖千亿市场可期 2.2国内新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范围更加广泛 2.3国内降糖市场竞争激烈，降糖药更新迭代加速 2.4已上市GLP-1RA疗效对比 2.5重磅新品迭出，诺和诺德、礼来瓜分GLP-1RA市场 2.6国内巨头抢占先机，自主研发与仿制扎堆并进 3减重：GLP-1减肥药市场潜力巨大 3.1全球科学长效减肥药可选品种较少 3.2司美格鲁肽成为爆款，GLP-1增速强劲 3.3GLP-1减肥适应症竞争激烈 3.4GLP-1RA肥胖、减重适应症市场规模测算 4多重靶点与口服制剂是未来发展趋势 4.1多靶点激动剂成为未来研发重点 4.2GLP-1口服制剂展开新一轮角逐 4.3GLP-1+基础胰岛素鸡尾酒疗法抢占胰岛素份额 4.4不断更新长效机制提升半衰期 4.5开拓多种适应症应用前景 5多肽药物产业链或将持续受益 5.1多肽药物产业链：多肽合成技术不断突破，GLP-1产业链乘风起航 5.2相关标的 6风险提示 2 1.1GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 1.1.1GLP-1受体众多，可实现多重降糖机制 胰高血糖素样肽（GLP-1）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌的肠源性激素。1964年，研究者发现“肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到60-70%。在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20%，导致餐后血糖升高。 人体多个组织中有GLP-1受体的表达，包括胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此GLP-1受体 激动剂通过与GLP-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。 GLP-1受体的多重表达及其作用 GLP-1降糖多重作用机制（胰岛机制+减肥机制） 3 数据来源：《2019南亚工作组共识建议：应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)治疗2型糖尿病》；Meier,JJ.GLP-1receptoragonistsforindividualizedtreatmentoftype2diabetesmellitus.，《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识》《肠促胰素效应的发现及其临床应用展望》，中华内分泌代谢杂志，2018 （8），p629-633，西南证券整理 1.1GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 GLP-1对胰岛素分泌的“智能”调节 1.1.2GLP-1有效降糖，降低低血糖风险 双重激素效应智能调节血糖，降低低血糖风险。GLP-1通 过刺激胰岛素的合成（胰岛β细胞）和抑制胰高血糖素的分泌（胰岛α细胞），以葡萄糖浓度依赖性方式参与机体血糖调节。当血糖低于50mg/dL时，GLP-1刺激胰岛素效应消失，这种葡萄糖浓度依赖性的降糖特性可以避免现有糖尿病治疗药物可能造成的低血糖风险。经研究发现，当对T2DM患者梯度注射葡萄糖期间，利拉鲁肽组对胰岛素分泌率（ISR）随血糖的增加而上升。 胰岛素分泌率（ISR）随血糖浓度上升而增加 GLP-1受体激动剂促进β细胞修复再生途径 GLP-1可通过多种机制促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗甚至缓解提供了发展前景。 数据来源：利拉鲁肽说明书、仁会生物招股说明书，《2019南亚工作组共识建议：应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)治疗2型糖尿病》，Baggio,LL.and 4 Drucker,DJ,.BiologyofIncretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology,(2007),132:2131-2157. 图片注解：细胞内各作用途径之间存在大量重叠，GLP-1R激活后主要活性包括：1）胰岛素分泌和生物合成（绿色）；2）β细胞增殖和新生（蓝色）；3）抑制细胞凋亡（红色）；4）降低内质网应激（紫色）西南证券整理 1.1GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 GLP-1的心血管保护机制 1.1.3GLP-1降糖具有心血管获益功效 心血管保护机制：GLP-1可与心肌细胞及动脉平滑肌细胞上的GLP-1受体结合，舒张冠脉血管，增加冠脉血流，同时还可以增加心肌细胞葡萄糖的摄取率，促进细胞能量代谢，增加心肌收缩力，抑制心脏重构和心肌凋亡，减轻冠脉血管内皮炎性和超氧化性损害 ，从而达到改善心脏功能和保护心脏的作用。 利拉鲁肽的临床试验均表明降低心血管风险。根据利拉鲁肽的一项多国、多中心、安慰剂控制、双盲的试验，9340名2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者被随机注射利拉鲁肽1.8mg或安 慰剂，试验结果表明标准治疗基础上加用利拉鲁肽组较安慰剂组主要的心血管事件风险降低13%，心血管死亡风险降低22%。 司美格鲁肽不良心血管事件（MACE）发生率 利拉鲁肽不良心血管事件（MACE）发生率 数据来源：CellMetabolism，利拉鲁肽说明书，司美格鲁肽说明书，LaurieL.BaggioandDanielJ.Drucker,BiologyofIncretins:GLP-1and GIP,GASTROENTEROLOGY,2007,132;2131-2157,西南证券整理 注：MACE是MajorAdverseCardiovascularEvents的缩写，即主要心血管不良事件，其主要包括三个终点事件：心血管死亡、心肌梗死和卒中。MACE是降糖药物的心血管 结局研究主要的终点指标。 司美格鲁肽同样被证明具有心血管获益功效：在一项持续时间为2年，3297名2型糖尿病患者并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病每周一次司美格鲁肽的实验中，相对于安慰剂组，司美格鲁肽组显著降低了不良心血管事件风险（MACE). 5 1.1GLP-1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好 1.1.4长效与短效降糖机制类似 GLP-1RA可分为短效和长效。长效半衰期更长，通常可一周一次注射，不仅能作用于胰脏提高胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放降低餐后血糖，还能有效降低空腹血糖，并且减重效果更佳；短效GLP-1的半衰期较短，更有利于降低胃排空速度，能够更好地控制餐后血糖。另外长效和短效都能作用于中枢神经系统，可以降低食欲，但短效的胃肠道不良反应更强。 天然G