ADC产品技术特色分析国外Biotech篇

数据来源：医药魔方作者：一把荔枝 Copyright©2023PHARMCUBE.AllRightsReserved. 前言 ADC作为时下最火热的赛道，不仅吸引了制药巨头们争相竞逐，重金下注，也赢得Biotech们驻足探索。这其中不乏Seagen、ImmunoGen、Genentech这样实力雄厚的Biotech，他们在不断摸索和验证中为行业源源不断输送出优质候选药物，诸多也都成长为重磅级产品。除此以外，一批年轻的Biotech们也无惧重压，推陈出新，从技术完善到疗效、安全性升级，再到组合疗法、适应症拓展等，这些新生明星正释放出巨大的潜能。 报告涉及企业目录： Seagen ImmunoGen 基因泰克 MacroGenics BioAtla PyxisOncology OrumTherapeutics Legochem ADC产品技术特色-国外Biotech篇 Seagen（曾名SeattleGenetics）是ADC赛道上炙手可热的明星公司之一。1997年，ClayB.Siegall博士离开了工作6年的百时美施贵宝（BMS），与志同道合者一同创立了Seagen。4年之后，这家初创公司募集到了4900万美元，并成功在纳斯达克上市。 2011年8月，Seagen与千禧制药（2008年被武田制药收购）合作开发的首个ADC药物Adcetris （brentuximabvedotin）正式获得美国FDA批准上市。Adcetris是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，也是近40年来美国FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药，成为了重新定义CD30阳性淋巴瘤治疗的标杆产品。 在全球首个上市的ADC药物——辉瑞的Mylotarg撤市之后，Adcetris的获批不仅提升了ADC药物研发的 信心，还实现了弯道超车，迅速占领ADC药物市场。由此，Seagen的研发水平可见一斑。2022年财报披露，Seagen全年总营收为20亿美元，产品净销售额同比增长23%至17亿美元，其中Adcetris贡献了8.39亿美元，同比增长19%。今年3月，Seagen被辉瑞 以430亿美元高价收购。 然而树大招风，Adcetris正受到BMSPD-1抑制剂Opdivo的威胁。根据在ASCO2023上公布的数据，最近的一项III期研究显示，Opdivo在延缓新诊断的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤方面优于Adcetris。但该试验尚未显示Opdivo是否延长了患者的生命，这是评估癌症药物疗效的金标准。就Adcetris本身而言，其拥有NCCN的最高推荐，因为相对化疗，Adcetris有更有利的总生存期优势。Seagen目前正在探索将Opdivo与Adcetris联合使用，并且已经显示出一些令人鼓舞的肿瘤响应数据。 Seagen在研管线（来源：Seagen官网） 除了Adcetris，Seagen还有三款ADC获FDA批准上市： Padcev（enfortumabvedotin，维恩妥尤单抗）是抗Nectin-4单克隆抗体与微管抑制剂偶联的抗体偶联药物。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表达的细胞粘附分子。该药物由Seagen与安斯泰来合作开发，曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格，2019年12月18日，FDA批准Padcev上市，用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Tukysa（Tucatinib，妥卡替尼）是一种靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Seagen与默沙东合作开发，曾获得FDA快速通道和突破性药物资格。2020年4月17日，FDA批准Tukysa联合曲妥珠单抗（Herceptin）以及卡培他滨（Xeloda）治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者（包括脑转移患者）。 Tivdak（tisotumabvedotin）由Genmab公司靶向组织因子（TF）的人源单克隆抗体与Seagen公司的ADC技术组成，将细胞毒性药物、微管破坏剂单甲基auristatinE（MMAE）利用蛋白酶可切割的接头共价连接到抗体。TF是在宫颈癌细胞表面表达的抗原。Tivdak是一款“first-in-class”ADC，已于2021年9月获美国FDA批准上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，也是治疗这一患者群体的首款获批ADC。 Seagen公司相关介绍报告下载： JPM2023Seagen PfizerInvests$43BilliontoacquireSeagen SeaGen2022年年度报告slides 医药生物行业周报：辉瑞430亿美元收购Seagen， ADC赛道热度持续 医药生物投融资周报：辉瑞收购Seagen，赛诺菲自免加速 医药生物行业周报：辉瑞430亿美元收购Seagen，海外并购潮预期再起 ImmunoGen是一家来自美国的临床阶段生物技术公司，成立于1981年，专注于开发基于抗体的抗癌疗法，是ADC技术的领先者，最早布局ADC领域的一批企业之一。 1989年ImmunoGen在纳斯达克上市，2023年4月底市值不到10亿美元，5月3日公司股价大涨后市值增至约28亿美元。具体来说，5月3日，ImmunoGen对外宣布用于治疗卵巢癌的全球首创ADC药物ELAHERE在III期临床MIRASOL试验中获得了积极的关键数据，于叶酸受体alpha（FRα）阳性铂类药卵巢癌患者中证明了总体生存获益。 该消息让ImmunoGen股价当天大涨136%，市值达到27.7亿美元。关于该产品，FDA于2022年11月FDA加速批准其治疗FRα阳性，已经接受一到三线系统治疗的铂类药物不敏感的卵巢癌患者。该公司在去年11月启动了ELAHERE的商业化。总之，凭借良好的临床数据与超预期的销售额，ImmunoGen股价自2023年以来已大涨200%。 ImmunoGen的ADC平台历史悠久、技术领先，曾和第一三共、Seagen一并被认为拥有最强的海外ADC技术平台。具体而言，ImmunoGen构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库，其技术曾催生了历史销量第一的ADCKadcyla（trastuzumabemtansine，恩美曲妥珠单抗）。 Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla独占半壁江山，销售额达到21.7亿美元。 ImmunoGen目前有4款候选ADC分子，研发管线覆盖卵巢癌、恶性肿瘤和实体瘤领域。除了上述提及的ELAHERE，还包括： Pivekimabsunirine（IMGN632）靶向CD123，针对母细胞性浆样树突细胞肿瘤（BPDCN）和急性髓性白血病（AML）。目前处于临床II阶段。 IMGC936是全球首款靶向ADAM9的ADC，与MacroGenics共同开发，用于治疗非小细胞肺癌，胃癌，胰腺癌，三阴性乳腺癌和结直肠癌等实 体瘤。在2021年的AACR上公布的数据显示出IMGC936在多种实体瘤中良好的活性，目前处于I期临床阶段。 IMGN151是下一代的抗FRα候选产品，期望能将适应症扩大到FRα低表达的更多肿瘤类型中。目前IMGN151已提交了IND申请。 ImmunoGen在研管线（来源：ImmunoGen官网） 除了自研管线，对外合作授权一直是ImmunoGen公司的强项。自成立以来，ImmunoGen通过对外合作构建了世界上最复杂的ADC“工具箱”，重要的合作项目如下(数据来源医药魔方NextPharma®数据库）： ImmunoGen公司相关介绍报告下载： ImmunoGen2023CorporatePresentation JPM2023ImmunoGen ImmunoGen2022年年度报告 Seagen在研管线（来源：Seagen官网） 罗氏目前拥有两款已上市ADC产品——恩美曲妥珠单抗和维泊妥珠单抗。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是罗氏子公司基因泰克利用ImmunoGen的美登素肿瘤激活前药（TAP）技术平台开发的一款HER2ADC，其抗体端为曲妥珠单抗，经由不可裂解的硫醚连接子MCC连接3-4个DM1。 2013年2月22日，恩美曲妥珠单抗（商品名：Kadcyla）获FDA批准用于治疗既往接受曲妥珠单抗单药或组合疗法治疗后进展的HER2阳性乳腺癌，成为首款获批上市的HER2ADC，同时也是全球第2款获批上市的ADC。 在针对接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的III期EMILIA研究中，相比于拉帕提尼联合卡培他滨组，Kadcyla组患者的中位无进展生存期 （PFS）显著延长（9.6vs.6.4个月；HR=0.65；P<0.001），总生存期（OS）亦显著延长（30.9vs.25.1个月；HR=0.68；P<0.001）。罗氏也曾开展两项Kadcyla对比曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌患者的III期研究，但均以失败告终。 维泊妥珠单抗是罗氏子公司基因泰克利用Seagen的ADC技术平台开发的一款CD79bADC，其连接子为可裂解的mc-vc-PAB，载荷为单甲基澳瑞他汀E （MMAE），DAR值为3.5。2019年6月10日，维泊妥珠单抗（商品名：Polivy）获FDA批准联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗至少接受过2种方案治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。2023年4月19日，Polivy第2项适应症获FDA批准，用于联合R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）一线治疗DLBCL。 在针对未接受过治疗的DLBCL患者的III期POLARIX研究中，Polivy联合R-CHOP组患者的2年PFS率和2年OS率分别为76.7%和88.7%，R-CHOP组患者则为70.2%和88.6%。 相关介绍报告下载： 2022医保初步审查-注射用恩美曲妥珠单抗信息摘要 注射用恩美曲妥珠单抗（JXSS2000016-17）-申请上市技术审评报告 ODAC2023Presentation_Polatuzumabvedotin(Polivy维泊妥珠单抗） ODAC2023BriefingDocument_Polatuzumabvedotin（维泊妥珠单抗） 注射用维泊妥珠单抗（JXSS2101034-35）-申请上市技术审评报告 JPM2023罗氏 罗氏2022年年度报告slides MacroGenics创立于2000年，是一家专注于开发用 于治疗癌症的创新单克隆抗体疗法的生物制药公司。该公司的ADC技术平台旨在利用经验证的连接子和载荷实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。 MGC018（vobramitamabduocarmazine）是一款以人源化B7-H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸（vc）为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的ADC药物，其DAR值约为2.7。DUBA是一种具有膜渗透性的 DNA烷化剂，可以从靶细胞扩散至周围的肿瘤细胞，从而产生旁观者效应。 在一项纳入了40例转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC）患者的I期研究中，MGC018（3mg/kg，Q3W）组患者的客观缓解率为25%（4/16），PSA水平降低50%以上的患者比例为54%（21/39）。目前，MacroGenics已启动一项MGC018（2.0mg/kg和2.7mg/kg，Q4W）三线治疗mCRPC的注册性II期临床试验（Tamarack研究），预计将在2