创新药系列研究：小分子GLP-1：thegood，thebad，and the followers

GLP-1RA市场规模有望达到900亿美元。2022年，全球GLP-1RA销售额超过220亿美元，并仍然保持快速增长。随着新产品获批，国内GLP-1RA市场也迎来了高速增长。而当下“以瘦为美”的主流审美，更使得减肥成为大众消费需求，辉瑞预计全球GLP-1RA产品销售峰值有望达到900亿美元。 口服GLP-1RA有望成为颠覆者。与皮下注射相比，口服GLP-1RA存在明显的依从性优势。尤其是对于较为排斥长期打针的欧美日本市场，口服药GLP-1RA可能是颠覆性的。实际上，在糖尿病领域，口服药牢牢占据着糖尿病领域处方量的绝大多数，不仅二甲双胍常年占据处方量前十的位置，2022年，几款DDP-4和SGLT-2抑制剂的销售额合计也超过了200亿美元。因此，口服GLP-1RA不止会替代部分注射GLP-1RA，还可能替代部分传统口服降糖药。辉瑞预计口服小分子GLP-1市场有望达到270亿美元。 礼来Orforglipron数据优异，启动III期。礼来与中外制药合作开发的小分子GLP-1RA候选药物orforglipron 36周减重幅度可达14.7%且尚未出现平台期； 26周HbA1c降幅幅度达到2.1%。 安全性风险，辉瑞被迫二选一。辉瑞旗下两款小分子GLP-1RA处于临床II期，其中lotiglipron降糖+减重数据更优，但存在转氨酶升高风险，因此辉瑞选择推进未发生转氨酶升高的danuglipron。而在国内外，一批公司均选择了在danuglipron结构上进行优化改造，以规避专利，后续需要关注这批产品能否在保留有效性的同时，获得较好的安全性结果。 小分子GLP-1RA疗效优异，当前核心关注大样本安全性。从现有数据来看，口服小分子GLP-1RA降糖+减重疗效优异，已经达到了注射剂GLP-1RA的水平。目前核心关注点为安全性：在II期临床试验中，礼来orforglipron表现更优，辉瑞danuglipron较弱，但均需III期大样本试验进一步确证。 投资建议：建议重点关注小分子GLP-1RA进展顺利的标的：礼来制药/中外制药，硕迪生物等公司。 风险提示：临床试验结果不达预期风险，小分子GLP-1RA安全性风险。 一、降糖+减肥，GLP-1RA空间巨大 据WHO统计，当前全球肥胖症和糖尿病患者分别为6.5亿和5.37亿，到2030年可能达到11.2亿和6.43亿。特别是随着生活水平和方式的改变，人们的减重需求的不断提升。 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；同时，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲达到减重的效果。当前，GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点，已有多款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）获批上市。 图表1已上市GLP-1RA 2022年，全球GLP-1RA销售额超过220亿美元，并仍然保持快速增长。随着新产品获批，国内GLP-1RA市场也迎来了高速增长。而当下“以瘦为美”的主流审美，更使得减肥成为大众消费需求，辉瑞预测GLP-1RA产品销售峰值有望达到900亿美元。 图表2全球GLP-1销售额（亿美元） 图表3中国GLP-1销售额（亿元） 二、口服小分子GLP-1RA有望成为领域颠覆者 天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1RA研发主要通过对多肽结构进行缓释修饰（微球、白蛋白融合、Fc融合、脂肪酸修饰等）以延长半衰期。随着诺和诺德研发的口服司美格鲁肽于2019年上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，口服GLP-1RA成为新的研发方向。 与皮下注射相比，口服GLP-1RA存在明显的依从性优势。尤其是对于较为排斥长期打针的欧美日本市场，口服药GLP-1RA可能是颠覆性的。实际上，在糖尿病领域，口服药牢牢占据着糖尿病领域处方量的绝大多数，不仅二甲双胍常年占据处方量前十的位置，2022年，几款DDP-4和SGLT-2抑制剂的销售额合计也超过了200亿美元。因此，口服GLP-1RA不止会替代部分注射GLP-1RA，还可能替代部分传统口服降糖药。辉瑞预计口服小分子GLP-1市场有望达到270亿美元。 图表4 GLP-1RA特点对比 图表5 DDP-4/SGLT-2口服降糖药销售额（亿美元） 诺和诺德使用SNAC技术，也即N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，将司美格鲁肽制备成了首个口服GLP-1RA片剂。SNAC技术不仅能升高局部pH避免司美格鲁肽被酸性胃蛋白酶降解，还能增强膜通透性，促进跨膜转运增加胃内吸收。但司美格鲁肽片生物利用度低于1%，成本远高于注射剂型。同时，司美格鲁肽片的吸收会受到食物的干扰，使用限制明显，患者须整夜禁食，喝水不能超过120mL，服药后至少30分钟才能进食。 图表6辉瑞预测GLP-1RA销售额（亿美元） 图表7司美格鲁肽销售额（亿美元） 因此，开发非肽类口服小分子GLP-1RA，既能避开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性，存在着巨大的商业和临床价值。而GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，小分子药物研发难度巨大。 （一）Thegood：礼来/中外制药orforglipron启动III期，36周减重14.7% 2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款引进临床前小分子GLP-1RA候选药物orforglipron（LY3502970）。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示，LY3502970的半衰期为3.4~4.6h，生物利用度达到21~28%。 临床I期试验结果表明，orforglipron可以每日一次给药，并且在进食和饮水方面没有限制。为期12周的T2D概念验证研究显示，LY3502970可以达到媲美高剂量皮下GLP-1受体激动剂的效果，HbA1c降低1.77%，体重减轻4.71kg，安全性和耐受性也与GLP-1 RA一致。 图表8 Orforglipron临床I期结果 图表9 Orforglipron临床I期结果 ADA2023年会上，礼来公布了orforglipron在肥胖和糖尿病患者中两项临床II期研究最新数据。肥胖症试验：经过36周orforglipron治疗，45mg剂量组减重可达14.7%（基线为109kg）且尚未出现平台期，安慰剂组为2.3%。 图表10 Orforglipron二期减重数据 糖尿病试验：在26周时，HbA1c平均降低2.1%（基线为8.1%），安慰剂和度拉糖肽组分别为0.4%和1.1%；orforglipron减重达10.1 kg（基线为100.3 kg），而安慰剂组为2.2 kg，度拉糖肽组为3.9 kg。胃肠道副作用是最常见的不良事件，通常为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。 基于优异的II期结果，礼来制药在2023Q2先后启动了orforglipron在糖尿病和肥胖症中的2项III期临床试验。 （二）Thebad：辉瑞被迫二选一，隐忧仍存 2022年9月22日，辉瑞公布旗下两款小分子GLP-1RA药物danuglipron(PF-06882961)和lotiglipron(PF-07081532)的临床II期试验数据。Danuglipron为每日两次口服给药，lotiglipron具有更长的半衰期，为每日一次口服用药。 Danuglipron治疗二型糖尿病患者的临床2b期数据（NCT03985293），共入组411例患者，平均分配到每日两次2.5/10/40/80/120mg的danuglipron剂量组和安慰剂组，在16周后最高剂量组（120mg）体重降低4.6kg，且未到平台期。 图表11 Danuglipron16周减肥数据（单位：kg） 图表12 Danuglipron各时间点减肥数据（单位：kg） Lotiglipron针对肥胖症患者的Ib期初步试验数据显示，4-6周治疗后，肥胖患者的体重呈剂量依赖性降低，最高剂量组（180mg）平均减重5.1kg。 2023年6月26日，辉瑞宣布终止lotiglipron临床开发，基于药物相互作用研究的药代动力学数据、以及I期和II期研究中患者转氨酶升高的结果，尽管受试者均未报告肝脏相关症状或副作用、没有肝衰竭的证据、也没有人需要治疗。 图表13 Lotiglipron减肥数据（单位：kg） 图表14辉瑞小分子GLP-1RA公告 而danuglipron临床试验中的1400余名受试者中未观察到转氨酶升高，因此辉瑞决定继续推进danuglipron的临床试验，并将进一步开发其每日一次的缓释版本。 但在临床II期试验中，danuglipron具备竞争力减肥幅度的120mg组的副作用比例也更高，尤其是有33.8%的受试者因为副作用终止试验。 图表15 Danuglipron安全性数据 （三）Thefollowers：战战兢兢，如履薄冰 口服小分子GLP-1RA颠覆性的创新和巨大的市场潜力，吸引了国内外一批公司争相布局。 但从这些公司公开发表的专利来看，几乎都是在辉瑞的2款候选产品的结构上进行改造以规避专利，其中多数是基于danuglipron结构的简单改造。因此，能否保留辉瑞产品的有效性并规避安全性隐患，将成为这些候选产品的核心看点。 图表16小分子GLP-1结构对比 （四）数据对比：小分子GLP-1RA降糖+减重疗效优异，安全性需III期临床验证 降糖数据对比：orforglipron在26周治疗后就达到2.1%的HbA1c降幅，已经超过了司美格鲁肽的水平。 图表17口服GLP-1降糖幅度数据 减重数据对比：orforglipron在36周治疗后仍然没有达到平台期，提示减重幅度有望进一步加大。 图表18口服GLP-1减重幅度数据 从现有数据来看，口服小分子GLP-1RA降糖+减重疗效优异，已经达到了注射GLP-1RA的水平。目前核心关注点为安全性：在II期临床试验中，礼来orforglipron表现更优，辉瑞danuglipron较弱，但均需III期大样本试验进一步确证。 三、投资建议 建议重点关注小分子GLP-1RA进展顺利的标的：礼来制药/中外制药，硕迪生物等公司。 四、风险提示 临床试验结果不达预期风险，小分子GLP-1RA安全性风险。