2023年中国PROTAC（蛋白降解策略）行业词条报告

2023年中国PROTAC（蛋白降解策略）行业词条报告 作者：郑桦 行业：头豹分类/综合及概念/其他港股分类法/消费品制造/医疗保健关键词:蛋白降解策略、发展阶段、发展趋势 摘要：PROTAC概念由CraigCrews等人于2001年提出，在2015年后取得突破性进展后，经过多年发展与沉淀，逐渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之一。2021年，全球开发新技术和新疗法的医药公司公布融资（含IPO）超820家，蛋白降解剂（含PROTAC、分子胶、LYTAC等技术）作为前沿技术之一，其领域的融资家数有20家，占整体的4.6%。全球累计公布的新技术/新疗法相关融资事件共924起，国外占62.6%，中国占37.4%。按疗法类型来看，明确了相关公司的技术和疗法方向的融资数量有835起，其中，涉及蛋白降解剂有30起，占整体的3.6%。 1.PROTAC（蛋白降解策略）行业定义 蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysistargetingchimera，PROTAC）是一种是基于泛素-蛋白酶解系统而发展的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的新技术。PROTAC分子是一种异双功能分子，它由三部分组成：靶点蛋白配体（POlligand）、E3连接酶配体（E3连接酶配体）和链接部分（Linker）将二者连在一起PROTAC。PROTAC概念由CraigCrews等人于2001年提出，在2015年后取得突破性进展后，经过多年发展与沉淀，逐渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之一。 2.PROTAC（蛋白降解策略）行业分类 靶蛋白降解技术按降解途径划分有泛素蛋白酶体和溶酶体降解两大类，其中发展得最快的技术路线是泛素蛋白酶体中的分子胶和PROTAC技术。泛素蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解，降解的原理为蛋白质先被泛素（多肽）标记，然后被蛋白酶体识别和降解。泛素蛋白酶体降解中，PROTAC技术具备可克服耐药以及起效浓度低的优势，但成药性有待提升；分子胶技术目前已获得FDA批准，该技术成药性好但难以合理设计。溶酶体降解系统即指通过内吞、吞噬和自噬作用从质膜或细胞质中接收物质，并将其降解和循环利用，也可消化细胞自身的局部细胞质或细胞器。目前的溶酶体靶向蛋白质降解技术路线有双特异性核算适体嵌合体、LYTAC、GlueTAC等，上述技术路线均处于临床前阶段。 类型名称 泛素蛋白酶体降解 溶酶体降解 类型说明 泛素蛋白酶体降解的原理为蛋白质先被泛素（多肽）标记，然后被蛋白酶体识别和降解。泛素蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。该系统包括泛素、泛素活化酶E1，泛素结合酶E2s，泛素-蛋白连接酶E3s，26S蛋白酶体和泛素解离酶DUBs。 溶酶体是分解蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的细胞器；其在细胞中的功能，是分解从外界进入到细胞内的物质，也可消化细胞自身的局部细胞质或细胞器，当细胞衰老时，其溶酶体破裂，释放出水解酶，消化整个细胞而使其死亡。 PROTAC（蛋白降解策略）行业特征 整体来看，PROTAC技术领域具有解决耐药性的潜力优势，但行业仍处于探索阶段，该行业应用前景明朗，但企业亟需面对药物开发难度大的挑战。 传统小分子药物和单抗药物需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，属于“占位驱动”，PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3连接酶结合从而引发降解这一事件，属于“事件驱动”，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合;因此，PROTAC的作用范围更广、活性更高，在克服耐药性方面具有优势。PROTAC早期被提出时相关文献较少，随着PROTAC技术潜在的应用前景愈加明朗，越来越多的科研机构和医药企业投入资金和人力对PROTAC技术进行开发，相关文献越来越多，但由于技术发展时间较短，目前全球暂无PROTAC药物相关产品获批，该领域尚处于探索阶段。此外，PROTAC技术领域不适用小分子药物早期筛选的“类药五原则”，该技术领域缺乏如何改造化合物使其更有可能成为口服药物的指导方向，并且由于技术兴起时间较短，业界缺少有效的高通量筛选技术用于快速、大量地评估PROTAC降解靶蛋白能力，这将降低药物的开发速度与成功率。 3. 具有解决耐药性的潜力 "事件驱动"型降解，在克服耐药性方面具有优势 传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，属于"占位驱动"，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。而PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3连接酶结合从而引发降解这一事件，属于"事件驱动"，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合。因此可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点总的来说，PROTAC的作用范围更广、活性更高，在克服耐药性方面具有优势；此外，PROTAC在部分靶点上的选择性远远优于小分子，合理设计也有利于降低药物毒性。 行业处于探索阶段 全球暂无PROTAC药物相关产品获批，产品处于研发阶段 PROTAC技术最早于2001年被提出，是医药行业新药研发最前沿的技术之一，在全球暂无PROTAC药物相关产品获批，产品处于研发阶段。目前进度最快的两款药物是ARV-110（NCT03888612）和ARV-471（NCT04072952）。国内进入临床试验的口服PROTAC药物管线仅有海思科的HSK29116，其靶点为布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK），用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。开拓药业的外用PROTAC药物GT20029已获CDE临床默示许可，靶点为AR，用于治疗雄激素性脱发和痤疮的外用药物，国内尚无靶点为AR的口服PROTAC药物进入临床阶段。 PROTAC药物开发难度大 缺乏如何改造化合物使其更有可能成为口服药物的指导方向，缺少有效的高通量筛选技术 一方面，在PROTAC技术领域不适用小分子药物早期筛选的“类药五原则”，PROTAC技术领域缺乏如何改造化合物使其拥有更好的药代动力学性质、更高的生物利用度、更有可能成为口服药物的指导方向。另一方面PROTAC技术兴起时间较短，业界缺少有效的高通量筛选技术用于快速、大量地评估PROTAC降解靶蛋白能力，只能通过免疫印迹实验和酶联免疫吸附测定（ELISA）等方法实现化合物筛选，这大大降低了开发速度与成功率，因此PROTAC的开发具有较大挑战。 4.PROTAC（蛋白降解策略）发展历程 PROTAC概念由CraigCrews等人于2001年提出，早期的PROTAC化合物是基于多肽类的E3连接酶配体，难以进入细胞实现靶蛋白的有效降解，因此PROTAC的相关研究一直没有突破性的进展。直至2015年取得突破性进展后，PROTAC技术潜在的应用前景愈加明朗，逐渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之一，越来越多的科研机构和医药企业投入资金和人力对PROTAC技术进行开发，开始掀起PROTAC技术的研究热潮。直至2022年初，PROTAC技术已可用于约50种蛋白质的靶向降解，其中大部分是经过临床验证的药物靶点。 开始时间：2001结束时间：2014阶段：萌芽期 行业动态：2001年PROTAC的概念被首次提出。早期的PROTAC化合物是基于多肽类的E3连接酶配体，难以进入细胞实现靶蛋白的有效降解，因此PROTAC的相关研究一直没有突破性的进展 行业影响/ 阶段特征：自2001年PROTAC技术被提出以来，该领域的相关文献寥寥无几，直至2015年也仅有30篇左右的文献发表，PROTAC技术仍处于概念探索阶段 开始时间：2015结束时间：2023阶段：发展期 行业动态：2015年以泊马度胺（pomalidomide）为E3连接酶配体的dBET1PROTAC成功降解BET蛋白，自此PROTAC领域取得突破性发展，进入快速发展期。直至2022年初，PROTAC技术已可用于约50种蛋白质的靶向降解，其中大部分是经过临床验证的药物靶点 行业影响/ 阶段特征：自2015年后，PROTAC技术潜在的应用前景愈加明朗，PROTAC技术受到了药物工业界和学术界的较大关注，更多的科研机构和医药企业投入资金和人力对PROTAC技术进行开发，开始掀起PROTAC技术的研究热潮 5.PROTAC（蛋白降解策略）产业链分析 PROTAC药物的上游环节主要为医药外包服务（CXO）行业（包括CRO、CDMO/CMO等），成熟的CXO公司具有丰富的生产平台和严格的质检措施，可以帮助药企削减商业化成本和提升新药研发效率。据公开数据，中国药物研发开支在临床开发阶段的支出占据了总研发支出的66%左右。预计2025年，中国临床外包市场规模将达835亿元。 3.6%。尽管PROTAC技术用于药物开发具有广阔前景，但是对于该技术的临床应用，学术界仍然存在许多担忧。这些问题包括性、口服生物利用度、分子稳定性、药物自身治疗产生的耐药性、如何优化连接体的长度和组成等。 中游为医药制造商，公司Arvinas是最早进入PROTAC药物领域的公司，其ARV-110和ARV-471两款PROTAC药物均处于II期临床。此外，国外参与企业还有罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等。中国首个进入临床研究阶段的是海思科的PROTAC药物HSK29116，随后开拓药业的PROTAC药物GT20029、百济神州的BGB-16673也相继获批进入临床阶段。2021年，全球开发新技术和新疗法的医药公司公布融资（含IPO）超820家，蛋白降解剂（含PROTAC、分子胶、LYTAC等技术）作为前沿技术之一，其领域的融资家数有20家，占整体的4.6%。全球累计公布的新技术/新疗法相关融资事件共924起，其中，涉及蛋白降解剂有30起，占整体的 药物是否脱靶、细胞通透 PROTAC PROTAC药物的下游环节有医疗机构、零售机构等，由于PROTAC技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，未来庞大的癌症患者将会是该药物的主要需求群体，根据弗若斯特沙利文数据，中国新发癌症患者数量复合年增长率略高于全球平均水平，预计到2025年国内新发患者人数达520万人，占全球新发患者人数的26.9%。同时，预计中国抗肿瘤药物市场在2025年将会达到人民币4,162亿元，2020-2025年的复合年增长率为16.1%，到2030年达到人民币6,831亿元。 上游环节 上游分析 上游参与方 医药外包服务（CXO）行 为解决研发效率低且成本高的问题，医药制造企业通常会与医药外包服务商合作，医药 广州白云山医药集团股份有限公司、齐鲁 业（包括CRO、CDMO/C 外包服务商包括CRO、CDMO\CMO等类型，据悉，中国药物研发开支在临床开发阶段 制药集团有限公司、江苏豪森药业集团有 MO等） 的支出占据了总研发支出的66%左右。预计2025年，中国临床外包市场规模将达835亿 限公司、成都智选生物科技有限公司、爱 元。 斯特（成都）生物制药股份有限公司、南京药石科技股份有限公司、上海优宁维生物科技股份有限公司 中游环节 中游分析 中游参与方 医药制造企业 PROTAC药物行业的中游为医药制造商。目前，全球尚无PROTAC药物获批上市，公司 江苏先声药业有限公司、正大天晴药业集 Arvinas是最早进入该领域的公司，其ARV-110和ARV-471两款PROTAC药物均处于II期 团股份有限公司、凌科药业（杭州）有限 临床。此外，国外的参与企业还有罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康 公司、无锡药明生物技术股份有限公司、 等。国内企业参