2022年中国PROTAC（蛋白降解策略）行业短报告

短报告2022/04 中国：医疗健康 摘要 PROTAC作为前治技术之一，具有独特优势 PROTAC概念由CraigCrews等人于2001年提出 在2015年后取得突破性进展后，经过多年发展与沉淀，逐渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿指等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之： PROTAC的作用范国更广、活性更高，在 克服耐药性方面具有优势；此外， PROTAC在部分靶点上的选择性远远优于 小分子，合理设计也有利于降低药物毒性 2021年，全球开发新技术和新疗法的医药公司 PROTAC发展趋势：攻克药物耐药性 公布融资（含IPO）超820家，超50.0%公司正在 PROTAC技术能够靶向降解目标蛋白，具 针对癌症开展药物研发，涉及的疗法类型非带多样。其中，涉及传统小分子、细胞疗法、传统单 有解决耐药性的潜力，PROTAC药物研发 技术的进步和不断探素出来的靶点为药物优化带来了更多可能 抗领域的家数分别为114、83及45家，这些是最 热门的研发类型 PROTAC发展趋势：扩展适应症范围 此外，蛋白降解剂（含PROTAC、分子胶、LYTAC等技术）作为前洁技术之一，其领域的融 PROTAC等蛋白降解剂可作用于任何选定 靶点蛋白，治疗领域极具扩张潜力。炎症、蛋白积累毒性造成的神经退行性疾病、复 资家数有20家，占整体的4.6%。全球索计公布的 新技术/新疗法相关融资事件共924起，国外占 制过程依赖宿主细胞泛素-蛋白酶途径的相关病毒感染等均具开发空间 62.6%，中国占37.4%。按疗法类型来右，明确了 相关公司的技术和疗法方向的融资数量有835起 PROTAC发展趋势：PROTAC微型化 其中，涉及蛋白降解剂有30起，占整体的3.6% 2021年，蛋白降解领域融资总额约达60亿美元 在PROTAC单体小分子结构既可以降解目 标蛋白，又具备分子胶的小分子量的特性突破了原本三联体结构在结构稳定性、有效性、细胞膜穿透性等的痛点，为未来肿瘤治疗提供新的思路 蛋白降解整体尚处于研发早期阶段。其中， PROTAC领域也还在探索阶段，仍以验证较多的靶点为主 头豹400-0725588 图表 名词解释 + PROTAC：蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysistargetingchimera，PROTAC）是一种是基 三元复合物：开放复合物与最初的两个NTP（三磷酸核糖核苷）相结合，并在这两个核苷酸之间形成磷酸二酯键后，转变成包括RNA聚合酶，DNA和新生的RNA的三元复合物 →IPO：通常，上市公司的股份是根据相应证监会出具的招股书或登记声明中约定的条款通过经纪商或做市商进行销售。一般来说，一旦首次公开上市完成后，这家公司就可以申请到证券交易所或报价系统挂牌交易： IPO：通常，上市公司的股份是根据相应证监会出具的招股书或登记声明中约定的条款 通过经纪商或做市商进行销售。一般来说，一旦首次公开上市完成后，这家公司就可 以申请到证券交易所或报价系统挂牌交易 →Tau蛋白：微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白的细胞功能 是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管；与形成的微管结合，维持微管稳定性，降低 微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束。 →放疗：肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的α、β、Y射线和客类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。 化疗：是化学药物治疗的简称，通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。化疗是目前治疗漏症取有效的手段之一，和手术、放疗一起并称漏症的三大治疗手段。 单克隆抗体：是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仪针对某一特定抗原表位的抗体 通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤（hybridoma）抗体技术是在细胞融合技术的基础 上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为 B细胞杂交瘤。 头豹ewww.leadlo.com 发最前沿的技术之 PROTAC概念由CraigCrews等人于2001年提出，在2015年后取得突破性进展后，经过多年发展与沉淀，逐 渐受到科研院所、药企和投资机构等高度关注，此技术在抗肿瘤等疾病上显示了特有优势，是医药行业新药研发最前沿的技术之一 PROTAC定义 蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysistargetingchimera，PROTAC）是一种是基于泛素-蛋白酶解系统而发展 的一种通过小分子化合物来诱导实现靶蛋白降解的新技术。PROTAC分子是一种异双功能分子，它由三部 分组成：靶点蛋白配体(POlligand)、E3连接酶配体(E3ligaseligand)和链接部分(Linker)将二者连在一起 PROTAC作用原理 PROTAC分子一端和靶点蛋自相结合，另一端和E3连接酶结合，从而将靶点蛋自和E3连接酶强拉到一起形成三元复合物，E3连接酶催化泛素蛋白转移到靶点蛋白上，而被泛素化的靶点蛋白就能被蛋白酶体识别并降解 PROTAC作用机理 PROTAC E3连接酶配体 乾点蛋白配体 连接部分 Ub Ub E2 E2 连 靶向强白 PROTAC 泛素化 PROTAC 蛋白酶识别并降解 UbUb,Ub Ub E2 连 靶向蛋白碎片 头收计究险 头豹e 理设计也有利于降低药物毒性 PROTAC优势 传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能属于“占位驱动，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题 而PROTAC只是提供结合活性，触发靶蛋白与E3连接酶结合从而引发降解这一 事件，属于"事件驱动，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点 总的来说，PROTAC的作用范围更广、活性更高，在克服耐药性方面具有优势； 此外，PROTAC在部分靶点上的选择性远远优于小分子，合理设计也有利于降低药物毒性 PROTAC技术与其他技术优势比较 技术路径 核心优势 √双靶实现更精准靶向 物布局较多的靶点，适应症则为前列腺癌、乳腺癌、血液痛 PROTAC海外布局情况 目前，全球尚无PROTAC药物获批上市，公司Arvinas是最早进入该领域的公司，其ARV-110和ARV-471两 款PROTAC药物均处于ⅡI期临床。2022年2月，Arvinas宣布，ARV-110在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和 患者获益证据，公司计划年内启动ARV-110的关键临床试验。此举意味着全球首款PROTAC药物距离获批又近了一步 近年来，罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等制药巨头纷纷加码PROTAC领域。从靶点来看，AR、ER、BTK为目前在研PROTAC类药物布局较多；相应的适应症则为前列腺癌、乳腺癌、血液瘤 主要海外企业在PROTAC布局情况 公司 产品名称 适应症 靶点 给药途径 进展期 自前，海思科、开拓药业、百济神州、海创药业、冰洲石生物 等公司的PROTAC产品已陆续进入临床研发阶段；适应症来看， 主要在淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、血液瘤及实体瘤等领域 PROTAC中国情况 中国首个进入临床研究阶段的PROTAC药物HSK29116，是企业海思科Protac研发平台筛选出的口服BTK- Protac小分子抗肿瘤药物，HSK29116获批IND时间仅比C4、Nurix等国际领衔Biotech落后不足3个月。目前， 金于该药良好的竞争态势及市场前景，澳洲、美国临床试验申请止在同步进行中 在2021年，中国第二款获批临床的PROTAC药物是开拓药业的GT20029，于2021年4月和7月分别获国家药 监局和美国FDA批准开展临床试验，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗：百济神州的BGB-16673获国家药监 高批准临床，这是继HSK29116后，国内第二款获批临床的BTK-PROTAC药物 冰洲石生物的AC0682是一款口服生物可利用的PROTAC，于2021年9月获FDA批准开展临床试验，用于治疗 唯激奈受体阳性的乳腺瘤，中国国内临床试验申请已于2022年1月获CDE受理 海创药业也是中国较早进行PROTAC技术研发的企业。2022年1月，海创药业自主研发的PROTAC-AR降解 剂HP518在澳大利亚的I期临床试验实现了首例患者给药。公司已合成多个目标蛋白配体、数百个Linker 在PROTAC分子结构设计、化合物合成已具备丰富经验，且2022年4月12日在中国科创板上市成功，技术和资金将为进一步拓展公司的PROTAC药物产品管线打下了良好的基础。此外，恒瑞医药、石药集团等已建立了PROTAC平合，凌科药业、亚盛医药、诺诚健华等相关研发的药物处于临床前研究阶段；药明康德 美迫西等CRO公司也在加大PRAOTC技术的布局 从适应症来看，主要在淋巴瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、血液瘤及实体瘤等肿瘤领域 主要中国企业在PROTAC布局情况 产品名称 给药途径 公司海思科 靶点 适应症 进展期 HSK29116 B细胞淋巴瘤（中） 口服 临床 1 期 BTK 临床I期（美 开拓药业 雄激素性脱发、痤疮 AR GT20029 国] FL、 MZL.NHL 百济神州 临床 1 期 BGB-16673 BTK MVW IND（美国） 冰洲石生物 口服 AC0682 Ero:蛋白 ER+乳腺瘤 临床|期（澳 耐药性前列腺瘤 HP518 口服 AR 大利亚)临床前 海创药业 HC-X029 AR 临床前 HC-X035 SHP2 末源：公司官网，沙利文，头的研究院 的进步和不断探索出来的靶点为药物优化带来了更多可能 攻克药物耐药性 耐药的出现是导致瘤症，尤其是转移性肿瘤治疗失败的直按原因；耐药性产生的机制多样，包括药物外排增加、药物靶点突变、药物失活等，对于耐药发生机制的进一步了解，将有助于进一步提高小分子靶向药物在临床运用中的价值 截至2021年4月，开放式数据库PROTAC-DB收录了200多个 肥点共2.258个PROTAC、275个Warhead，68个E3ligand以 及1.099个linker。PROTAC技术能够靶向降解目标蛋白，其有 解决附药性的潜力，PROTAC药物研发技术的进步和不断探 出来的靶点为药物优化带来了更多可能 主要靶点公开的PROTAC靶点数量 单位：[个] 181 200 145 140 137 132 150 104 L.6 76 9/ 76 100 50 J ER CDK4 CDK6 ALK AR BCR-ABL MEKI BCL-xl BTK BRD4 扩展适应症范围 PROTAC等蛋白降解剂可作用于任何选定靶点蛋白，治疗领域极具扩张潜力。炎症、蛋白积累毒性造成的神经退行性疾病、复制过程依赖宿主细胞泛素-蛋白酶途径的相关病毒感染等均具开发空间 例如，PROTAC分子的关键性特征之一是能够降解因为没有活性位点而不被传统小分子抑制剂靶向的蛋白。 这一特征让在多种神经退行性疾病中积累的蛋白（此如Tau蛋白）成为潜在靶点，Arvinas已在开发治疗神 经系统疾病的潜在药物，如靶向Tau治疗阿尔兹海默症、靶向mHTT治疗亨廷顿病的PROTAC药物等 此外，ROTAC分子具有以小分子药物的模式激活免疫细胞，模拟PD-1/PD-L1靶向疗法效果，成