2023 AACR 新药热门赛道亮点解析

2023AACR 新药热门赛道亮点解析 Insight/April19,2023 关于Insight数据库 Insight数据库（db.dxy.cn）是丁香园在药学领域建立的数据情报平台，专注于医药行业17年，为药企、投资公司、CRO等国内外3000多家企业提供全球新药、临床试验结果、品种筛选、企业分析等整合分析解决方案以及申报进度、临床试验、上市产品、一致性评价、市场准入等国内外药品全生命周期基础数据。 Insight数据库为企业提供数据准确、功能好用、专业交付的数据情报产品，助力企业决策更精准，工作更高效。 关于Insight自研报告 Insight自研报告是由Insight医药分析师整合分析输出的报告，数据来源以Insight数据库中的数据为主。目前分为全球新药月报、行业研究专题报告等类型，可通过关注 【Insight数据库】公众号及时获取相关内容。 Insight数据库「早期研发情报」已上线2023AACR数据快速筛选扫码免费申请全库试用 扫码或点击下方链接「报名」观看报告解读 https://dxy.me/dys8yg 概览摘要 美国东部时间4月14~19日，2023年度的美国癌症研究协会年会（AACR）于佛罗里达州奥兰多市召开，作为全球最具影响力的肿瘤学术盛会之一，吸引来自超过2800多家企业2.5万名专家学者的参与，并围绕肿瘤与免疫、分子治疗技术、早期药物研发、临床试验进展等数十个大会议题展开讨论，7300多份Poster予以公布。Insight数据库专注于全球新药和早期研发情报数据的收集，以药物发现、药理研究、靶点/标志物验证等7个维度的数据整合方式，共收录948篇摘要，其中选取了具有新视角/新机制/新靶点的早期研发项目，进行详细盘点。 T细胞受体疗法优势显现 新型T细胞接合器（TCEs）的设计策略横空出世，为T细胞疗法开疆拓土，百利天恒的GNC技术平台，赋能全球前三个进入临床的四特异性抗体，并持续引领新型多特异性抗体的开发。基于免疫检查点的双特异性抗体在增强抗原呈递和阻止免疫逃逸功能上发挥协同作用，Merus的MCLA-129双抗在克服c-MET依赖性的EGFR耐药方面具有显著优势，贝达获得该药物的中国区商业开发的独家许可。 ADC药物锋芒毕露 辉瑞大手笔收购ADC寡头Seagen，实现其临床后期产品布局的协同互补，百奥赛图依托自研平台RenLite®高通量筛选双抗ADC发力布局管线，本次AACR大会，更是有5款产品入选Late-breakingResearch，研发实力不容小觑。ADC热度不减，行业格局悄然生变，药物如何差异化创新成为制胜关键。 CAR-T疗法寻求破局之道 CaribouBiosciences依托诺奖得主JenniferA.Doudna所开发的chRDNA基因编辑技术，提高了编辑的特异性，降低了脱靶事件的发生率，为推进现货型的CAR-T提供了强大的工具支撑；阿斯利康入局细胞疗法赛道，相较于传统CAR-T疗法针对血液肿瘤的广泛开发，其以STEAP2靶点为突破口，向实体瘤领域发起冲击。 靶向治疗新焦点—「合成致死」 不同于生物药的百花齐放，传统的小分子药物正在高潜力新靶点上寻求突破口，「合成致死」成为新兴热门赛道，除了PARP外，POLQ、WEE1、 USP1等靶点的研究也逐渐崭露头角，多家药企纷纷在本次AACR大会上公开积极非临床数据，与PARPi联用策略也正在成为一种共识。 01.2023AACR总览 ·2023年AACR会议摘要整体分析 02.热门生物药赛道盘点 ·多特异性抗体·抗体偶联药物·CAR-T细胞疗法 CONTENTS 03.小分子化药的新机遇 ·POLQ抑制剂·Wee1抑制剂·USP1抑制剂 04.总结 ·2023年AACR热门生物药和新靶点汇总 国内企业 国外企业 国内企业参与量相较于去年明显增多，共98家企业参加会议并发表摘要 小分子化药占比达53%，生物药类别百花齐放，抗体及偶联药物占据生物药半壁江山。 中外药企对热门靶点追捧相近，赛道竞争更加白热化。外国药企更聚焦于抗原呈递靶点CD3和PRMT5的开发；CD47在国内药企中迅速布局双抗及抗体融合蛋白，抢占巨噬细胞免疫检查点先手优势。 5 5 4 5 4 5 6 5 国内外药企头部实力斩获摘要数量相当阿斯利康作为本次AACR大会核心赞助商之一共计发布13篇覆盖化药和ADC项目摘要；百奥赛图发力迅猛，持续布局单抗、双抗及ADC项目，持续推进临床前药物开发。 长三角地区成为创新药企培育摇篮 同源康、贝达、翰思生物、德琪医药等一批浙江本土创新药企持续发力，着重针对实体瘤领域差异化产品布局。 传统药企装备升级，迎来创新转型增长百利天恒借助多项具有自主知识产权的药物研发平台，从生产小分子仿制药同步接轨开发特异性抗体，实现科创板上市。 百奥赛图 16 13 AstraZeneca 先声药业 8 7 Zymeworks 四川百利天恒 7 7 DecipheraPharma 同源康医药 6 7 IncyteCorp. 康源博创 6 7 BayerAG 杭州翰思生物贝达药业 和誉生物 合肥瀚科迈博生物德琪医药 PreludeTherapeuticsHanmiPharmaRevolutionMedicines 7 5 AbionAmgen 02 热门生物药赛道 多特异性抗体 T-cellEngager 免疫检查点双抗 ADCC增强型双抗 TCE全球首次获批 2022年1月，全球首款T细胞受体双特异性疗法药物Tebentafusp-tebn(KIMMTRAK®)在FDA获批上市，用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。据Immunocore上一年度财报显示，该产品全年销售额达1.4亿美元，并且在30多个国家获批上市。 Immunocore基于其核心ImmTAC技术，通过工程化的改造T细胞受体（TCR）及抗CD3的scFv，吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。这种T细胞接合器（T-cellEngager，TCE）的新概念为实体瘤的治疗开辟了新路径，引领一众生物科技企业布局这一赛道。 肿瘤细胞表面异质性 肿瘤微环境的影响 T细胞功能耗竭 组织分布差异化 出现抗药抗体 免疫逃逸机制 T细胞导向疗法的机会与挑战 数据来源：Immunocore官网；ClinCancerRes.2021Mar15;27(6):1595-1603. 双特异性结构域的改良创新—ASP2138 2023AACR首次披露临床前药效 ASP2138展示了与CLDN18.2和CD3的选择性结合，而不与 CLDN18.2的其他同源物和亚型结合。 体外重定向T细胞细胞毒性试验中，使用表达CLDN18.2的肿瘤细胞与人外周血单个核细胞(PBMCs)组合作为效应细胞。ASP2138显示出对表达CLDN18.2胃癌或胰腺癌细胞的细胞毒性，并增加了干扰素γ的产生和T细胞活化标志物的表达。细胞毒活性取决于效应细胞与靶细胞的比例，以及CLDN18.2在肿瘤细胞上的表达情况。 ASP2138在体内人PBMC移植的NOG小鼠模型中表现出对表达人CLDN18.2胃癌的抗肿瘤作用。 XmAb®2+1非对称抗体结构 在研临床试验：NCT05365581 Astellas正在美国和日本推进一项适用于CLDN18.2阳性胃或胃食管交界处腺癌、胰腺癌的1/1b期临床试验：通过设置剂量递增和剂量扩展两个阶段，计划招募240名患者入组，旨在确定ASP2138的RP2D、安全性、耐受性、药代动力学。 ASP2138由Astellas和Xencor共同合作开发，是一种基于免疫球蛋白G(IgG)的非对称2+1形式T细胞双特异性抗体，包含二价人源化抗CLDN18.2抗原结合片段和单价抗CD3单链可变片段。 设计策略：通过生成1:2效价的双抗更能够增加对肿瘤细胞的识别及结合能力，同时避免在没有肿瘤相关抗原的情况下激活T细胞上的CD3。 正常组织中，CLDN18.2仅在胃上皮细胞中表达，在胃癌、食道癌、胰腺癌中表达上调 ，并且与PD-L1状态无关，无法从PD-1/PD-L1免疫检查点治疗中获益。 四特异性GNC抗体平台大显身手 特异性制导-导航-控制技术平台 GuidanceNavigation&Control(GNC) 百利天恒——重组人源化四特异性抗肿瘤的靶向免疫治疗药物，同时靶向CD3、4-1BB、PD-L1、TAA靶点的四种不同结构域，全面激活人体免疫系统，实现 「初免和活化免疫细胞（Priming&Activation）+促进免疫细胞迁移/浸润至肿瘤组织（Trafficking&Homing）+持久杀伤肿瘤细胞（Killing&Durability）」三大肿瘤免疫治疗功能，在体内重新构建起靶向肿瘤的特异性、激发型免疫攻击，获得突破性疗效的潜力。 可同时结合四个肿瘤相关结合表位：在生物学潜能、药理作用多样性、疾病治疗谱等方面实现协同增效。 具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效应：获得充分活化且持久效应的T 细胞，介导T细胞靶向上调PD-L1肿瘤细胞并形成杀伤。 潜在适应症更多，并有望克服部分肿瘤耐药：靶向肿瘤上的TAA和PD-L1 双靶点，避免因靶点缺失而引起的肿瘤复发。 四特异性抗体药物2023AACR临床前研究进展 GNC-038 CD3×4-1BB×PD-L1×CD19 GNC-039 CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII GNC-035 CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1 特异性结合靶抗原并在体内表现出抗肿瘤活性证明了GNC-038的每个结构域对总体抗白血病细胞溶解活性的具有贡献。与Blinatumomab相比， GNC-038诱导B细胞肿瘤体积缩小规模相当或更多。 生物分布率影响肿瘤靶向效果 在没有PBMC的情况下，接受GNC-039的小鼠观察到PR，在第7天达到药物积累最大值。 在PBMC存在的情况下，接受GNC-039的小鼠观察到CR，大脑区域GNC-039增加有所延迟，直到第15天才达到单独GNC-039治疗的第7天水平。 小鼠异种移植物中的抗肿瘤活性验证 在低剂量GNC-035治疗中观察到肿瘤体积部分缩小，中高剂量下肿瘤缩小体积更大。 细胞溶解后T细胞增殖高度依赖于PD-L1结构域的活性。 靶向免疫逃逸和T细胞激活—KN052 免疫检查点是近年来肿瘤治疗的明星靶标，已有多款免疫检查点单抗上市，重磅药物频出 KN052是由康宁杰瑞开发，第一个进入临床阶段的PD-L1×OX40双特异性抗体。通过将PD-L1拮抗剂和OX40激动剂结合到同一个抗体分子中，KN052一方面可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸，一方面可以刺激T细胞的活化，并减少Treg介导的免疫抑制，从而达到协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。 在早前的临床前研究中，KN052表现出了比PD-L1单抗和OX40 单抗联用更优越的活性。 KN052正在中国开展临床I期剂量递增研究，剂量从0.01mg/kg到9mg/kg，用于测试其在晚期实体瘤（肝癌，肾癌等）患者中的安全性和有效性。 KN052在临床前试验中展现出较强的抗肿瘤活性 KN052对PD-L1和OX40均具有高亲和性，KD值分别为2.38nM和11.9nM KN052在MC38、MCA205同源小鼠模型中均表现出了剂量依赖的抗肿瘤活性 KN052在食蟹猴中的最高非严重毒性剂量测定为30mg/kg。 KN052在MC38小鼠模型中的抗肿瘤活性 KN052在MCA205小鼠模型中的抗肿瘤活性 同时靶向两个或多个免疫检查点可能会起到协同作用，较单靶点药物产生更好的抗肿瘤治疗效果 Ag-specificT-cellproliferation GEN1042促进了APC和T细胞 的增殖活化GEN