连续性反应专题报告：小分子合成技术，生物制药行业的新革命

小分子合成技术——连续性反应专题 生物制药行业的新革命 西南证券研究发展中心 2023年3月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 一、什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产 什么是连续性反应？指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精密加工技术制造的特征尺寸为10~300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（ContinuousFlowReactor）使用（相对于间歇式反应器即BatchReactor）。 发展历史：化学领域十大新兴技术连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统,具有小体积、低能耗、高收率等性能。在深化微尺度基本规律认识推动下，21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域的研究和生产中,发展前景广阔。 连续性反应是合成化学家的工具箱：用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域：流体和试剂递送、混合 、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块，从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该模块通常位于产品流的最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。 连续性反应相较于传统釜式反应优势明显：微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非常小的反应空间和非常大的比表面积，适用于放热剧烈、反应物或产物不稳定、反应物配比要求很严的快速反应、纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等。1）高温高压条件下的更优反应窗口；2）大幅缩短批次单元操作所需时长；3）大幅提升药品生产效率、降低生产成本；4）绿色合成路线，极大减少“三废”生成；5）在单抗（mAb）生产环节具备显著成本优势。 二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来 连续性技术：生物制品工业化生产的未来。集成化连续化生产成为工艺发展轨迹上的重大变革，朝着高集约化、更小设备、最大产能利用率和更小加工批次方向发展。 全球连续性技术市场持续扩张，微化工设备供应商多分布在欧洲。根据QYResearch数据，2019年全球流动化学市场规模约为1.03亿美元，预计2025年将达2.18亿美元，2019-2025年该市场规模年复合增长率高达13.3％，其中制药行业或将成为市场规模增速最快的细分领域。1990s以来，美、德、英、法、日等发达国家相继开展了微化学工程与技术研究，目前全世界已有超过50家微化工技术与设备供应商，其中欧洲企业占约60%。 1 核心观点 二、连续性技术：生物制品工业化生产的未来 使用连续化生产工艺的药品加速获批上市。近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注和发展，药品生产将从传统批次生产模式向前瞻性的连续化生产模式发生转变。自2015年FDA首次批准连续化生产工艺申请以来，多项使用连续化生产工艺的口服固体制剂获批上市，截至2021年底共有获批上市品种9个，生产工艺包括连续湿法制粒 、连续干法制粒、连续直接压片等。 使用连续化生产工艺的药品全球监管趋于完善。国际人用药品注册技术协调会（ICH）2018年起逐步推进指南制定工作，2021年7月27日签署Q13指南第2阶段文件并由ICH监管成员发布以征求公众意见，对于药品连续化生产发展具有里程碑意义；此外，FDA、EMA、MHRA、PMDA等均出台相关监管政策以鼓励药品生产方式的持续创新。2021年，《“十四五”医药工业发展规划》指出围绕原料药生产中应用面广的绿色生产技术，如微反应连续合成、生物转化、手性合成、贵金属催化剂替代、电化学反应、合成生物技术、低VOCs排放工艺设备等开展绿色生产技术应用示范项目，为连续性反应的大规模推广打开长期空间。 技术壁垒：由自主研发能力+解决工艺难点+难度反应场景等决定。1）自主研发能力：据凯莱英官网披露，全球目前已有60余家医药企业涉足连续反应生产，其中近80%企业将该技术运用于化学小分子领域。2019年近400项在美递交申请或被批的相关专利中，多项来自AbbVie和EliLilly等大型药企，我国亟需具有自主研发实力的CDMO公司开创更绿色、安全、可靠的绿色制药技术。2）工艺开发难点：连续性反应能否真正成为药物合成的通用方法仍面临巨大挑战；3）难度反应场景：连续性反应拓展了传统反应器的性能，尤其增强了传质和换热效率，即使在极端处理条件和涉及有害试剂时也可进行安全操作，能否在难度反应场景中成功应用连续性技术，也是相关企业关键技术壁垒之一。 三、他山之石：从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状 相关标的：1）美国康宁：材料科学领军者，先发优势显著；2）凯莱英：连续反应体系开发、工艺优化及开发、放大生产实施、设备加工安装全流程服务商；3）合全药业：行业领先的连续化生产（流动化学）平台；4）博腾股份 ：拥有结晶、酶催化、连续反应等多种技术能力；5）九洲药业：连续流合成技术获省级认定，拥有一整套连续化生产体系；6）药石科技：自主研发搭建反应器，提升连续流化学应用灵活性；7）诺泰生物：连续流硝化和高温裂解技术处于行业先进水平 风险提示：专利诉讼风险、汇率风险、新签订单数量不及预期、产品放量不及预期风险。 2 目录 定义：什么是连续性反应？ 1.1什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产 1.2连续性反应发展历史：化学领域十大新兴技术 1.3连续性反应基本模块：合成化学家的工具箱 1.4连续性反应相较于传统釜式反应优势明显 连续性技术：生物制品工业化生产的未来 他山之石：从美国康宁看我国连续性反应技术发展现状 风险提示 3 一、定义：什么是连续性反应？ 1.1什么是连续性反应？——关键字：流动化学、连续性反应、连续化生产 连续性反应（ContinuousProcess），又称为“流动化学”（FlowChemistry）：指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。微反应器（Microreactor，利用精密加工技术制造的特征尺寸为10~300um的微型反应器）通常作为连续流反应器（ContinuousFlowReactor）使用（相对于间歇式反应器即BatchReactor）。流动化学在石油化工行业的大宗化学品生产中已是非常成熟的技术 ，但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段还是相对较新的概念。 将原料药+制剂（DS+DP）生产流程进行有机结合，或将真正利用连续化生产按需生产药物。MIT和Novartis研究人员在阿利克仑半富马酸盐合成和配方方面取得重要进展，MIT进一步研发出小型冰箱大小的可重构系统，用于连续性合成和配制盐酸苯海拉明、盐酸利多卡因、地西泮和盐酸氟西汀等多种药物。 冰箱大小的连续流药物生产系统 数据来源：《FlowChemistry,ContinuousProcessing,andContinuousManufacturing:APharmaceuticalPerspective》，西南证券整理4 一、发展历程：化学领域十大新兴技术 1.2连续性反应发展历史：化学领域十大新兴技术 连续流反应技术起源于20世纪90年代，是在化工、能源、环境、材料等诸多过程工程领域发展出的新型技术装备系统,具有小体积、低能耗、高收率等性能。2000年后得以快速发展，关于微尺度下基本流动规律的研究特别是多相微流动规律的研究，是认识微化工基本原理、发展微化工技术的关键。在深化微尺度基本规律认识推动下，21世纪初的十年连续流系统得到了快速发展，至今已被广泛地应用于化学、生物、材料、能源、环境等诸多相关领域的研究和生产中,发展前景广阔。 全间歇反应釜 微通道反应与连续流工艺发展历史 微通道反应技术 多釜串联 管式反应器 2018年辉瑞连续流化学系统，一天可以筛选1500个反应条件 2002年美国世界500强企业康宁研发出更符合流体力学的新设备，并在中国市场推广 1990s，德国卡尔斯鲁厄研究中心极限微加工技术制造的微反应器初始是制造铀浓缩分离喷嘴的副产品 技术发展史 1980s初，Tukeman和Pease率先提出“微通道散热器”概念” 1997年在微通道尺度90um深，190um宽的莱克斯反应器可进行偶氮反应 2017年国家安监局首次指出危险度为4级和5级的工艺应通过微反应、连续流完成 2019年，MIT连续流和AI融合；FDA出台制药指南鼓励采用连续流；IUPAC化学领域十大新兴技术；“连续性反应” 数据来源：浙江大学微化工课题组官网，西南证券整理5 一、连续性反应：合成化学家的工具箱 1.3连续性反应基本模块：合成化学家的工具箱 连续性反应作为一种模块化技术，为合成化学家提供了工具箱。用于合成反应的典型连续流装置可分为八个基本区域：流体和试剂递送、混合、反应器、淬灭、压力调节、收集、分析和纯化。 流体和试剂递送：相应进料通过流体和试剂递送系统准确进入流动系统；混合过程、反应器单元：进料在进入发生化学反应的反应器单元前通过专用装置进行混合；淬灭模块：该核心单元直接连接到淬灭模块，从而精确控制停留时间；压力调节、收集过程：压力调节器用于实现高压状态，该模块通常位于产品流的最终收集前；分析和纯化：可以应用多种分析工具以及连续纯化模块。 标准双进料连续流反应过程 收集过程 混合过程 流体和试剂传送系统 反应器 淬灭过程 压力控制 可选 分析 淬灭 试剂A 纯化 试剂B 重要的是，上述所有单独的模块都可以互换和重复排列，从而产生无限次的修改可能。高度复杂的多步序列可应用于天然产物的合成或药物的按需生产。且由于反应在微通道中发生，具有良好传热和传质性能，同时反应进行时间短，可以实现快速探索一系列反应条件，使流动化学具有比传统化学更多的优势。 数据来源：《TheHitchhiker’sGuidetoFlowChemistry》，西南证券整理6 一、连续性反应相较于传统釜式反应优势明显 1.4连续性反应相较于传统釜式反应优势明显 微反应器具有与大反应器完全不同的几何特性：狭窄规整的微通道、非常小的反应空间和非常大的比表面积。传统混合过程依赖层流混合和湍流混合；微化工系统中，微反应器及其他微通道设备通道特征尺寸（当量直径）是微米级，雷诺数≪2000，流动多呈层流，因此微流体混合很大程度上基于扩散混合而不借助于湍流。传输现象主要由扩散决定，对于扩散限制的反应，其反应时间与限速距离的平方成正比，因此，将一个在直径10cm烧瓶中的反应改为直径100um微反应器中进行，其反应耗时可以缩短至百万分之一。 微通道反应器相较传统釜式反应器优势突出 流动化学反应器模块不同类型 微通道反应器适用于放热剧烈、反应物或产物不稳定、反应物配比要求很严的快速反应、纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应等。微化工特别在危险工艺上相较传统釜式反应器优势突出，常规反应器易因散热不及时导致喷料甚至爆炸；微反应技术则会使化学反应变得温和、绿色、高效、环保和安全。 数据来源：《Howtoapproachflowchemistry》，浙江大学微化工课题组官网，西南证券整理7 一、连续性反应相较于传统釜式反应优势明显 1.4连续性反应优势一：高温高压条件下的更优反应窗口 微通道反应器具有优异的强化传送性能，可以安全达到更苛刻的反应条件，以实现高温高压下的新型反应窗口（NovelProcessows,NPWs）。2005年NPWs的概念首次提出，Hessel等人注意到传统批次化学（反应时间，reactiontime）和微通道反应器技术（停