医药行业跟踪报告：创新药系列研究：IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代

行业研究 证券研究报告 医药2023年04月10日 医药行业跟踪报告 创新药系列研究：IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代 推荐（维持） 华创证券研究所 证券分析师：刘浩 邮箱：liuhao@hcyjs.com 执业编号：S0360520120002 联系人：张艺君 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 行业基本数据 股票家数(只) 总市值(亿元)流通市值(亿元) 470 78,561.30 58,351.93 占比% 0.06 8.15 7.97 相对指数表现 %1M 绝对表现1.5% 相对表现-0.3% 6M 15.8% 7.4% 12M -3.0% -0.9% 2022-04-11~2023-04-07 10% 1% -8% -17%22/04 22/06 22/0922/1123/0123/04 医药 沪深300 相关研究报告 《市场的归市场，行业的归行业——写在中国创新药产业赶超的起点》 2023-04-05 《创新药系列研究：如何看待一批传统药企创出历史新高》 2023-01-28 《创新药系列研究：为什么看好EGFRxHER3双抗和ADC》 2023-01-17 从2014年Keytruda和Opdivo两款PD-1单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤领域的基石，已获批用于20多种癌症治疗，全球年销售额超过400亿美元。但IO单抗仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高IO单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历5-10年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO联合化疗在一批适应症中取得积极疗效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。 近年来，随着ADC技术的成熟，ADC作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与IO联用的潜力。包括Nectin-4ADC、TROP2ADC、CLDN18.2ADC、HER2ADC、B7H3ADC、TFADC等产品有望在一系列实体瘤中和PD-1/L1单抗联合用药，实现疗效的进一步提升，带来更大的临床和商业价值。 我们认为： 1）从现在的临床数据来看，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线。 2）现有的IO疗法中，近一半方案可能从IO+化疗升级为IO+ADC，相关适应症市场有望实现100-200%扩容。 3）随着中国ADC进入世界第一梯队，未来中国公司有望在IO+ADC浪潮中占据重要地位，实现国际化价值。 重点关注：科伦博泰、恒瑞医药、百利天恒等IO+ADC领先标的。 风险提示：临床进度不达预期；临床试验失败的风险。 目录 一、IO市场超400亿美元，联合化疗提升临床和商业价值6 （一）IO+化疗：疗效显著提升，全面成为一线疗法7 （二）IO+抗血管：少数适应症成功，不良反应限制临床潜力8 （三）IO+IO：仅两个靶点药物获批，疗效提升有限9 1、PD-1+CTLA-4：疗效有所提升，安全性较差9 2、PD-1+LAG3：仅获批用于黑色素瘤治疗，OS获益不显著10 3、PD-1+TIGIT：中期分析数据不佳，希望尚存但潜力有限10 （四）IO+其他：大多以失败告终12 1、PD-1+IL-2激动剂：关键临床全面中止12 2、PD-1+溶瘤病毒：临床III期未达终点12 3、PD-1+IDO：关键临床已全部终止13 4、PD-1其他联合疗法多以失败告终13 二、IO+ADC：一线治疗数据积极，有望提升IO+化疗疗效14 （一）PD-1+Nectin-4ADC：一线治疗尿路上皮癌率先获批14 （二）PD-1/L1+TROP2ADC：广谱潜力，市场巨大15 1、Dato-DXd+PD-1/L1：肺癌和三阴乳腺癌III期进行中15 2、Trodelvy+PD-1：尿路上皮癌数据积极16 3、SKB264+PD-L1：一线治疗TNBC初步疗效积极17 （三）PD-1/L1+HER2ADC：HER2阳性实体瘤全面布局18 1、T-DXd+PD-L1：一线治疗TNBCORR超过50%18 2、T-DXd+PD-1/L1：探索HER2+实体瘤中的联用潜力18 3、维迪西妥单抗+特瑞普利单抗：探索HER2+实体瘤早线疗法19 （四）PD-1+TFADC：一线及后线宫颈癌中均展现积极疗效19 （🖂）PD-1+LIV-1ADC：Ladiratuzumabvedotin联合K药一线治疗TNBC20 （六）PD-1+CEACAM5ADC：Tusamitamabravtansine肺癌初步数据积极21 （七）多个ADC单药数据积极，已启动联合PD-1临床试验21 1、EGFR/HER-3ADC+PD-1/CTLA-4：单药多项适应症数据优异，combo启动临床21 2、B7H3ADC+PD-1：单药多项适应症数据优异，combo启动临床22 3、CLDN18.2ADC+PD-1启动临床：胃癌数据优异，combo启动临床22 三、投资建议：IO+ADC正在开启肿瘤免疫新时代23 （一）科伦博泰：9款ADC药物授权默沙东，联用国际化空间巨大25 （二）恒瑞医药：ADC布局全面，IO+有望领先25 （三）百利天恒：已启动双抗ADC联合PD-1双抗临床试验26 （四）乐普生物：PD-1已上市，ADC进度领先27 四、风险提示27 图表目录 图表1海外IO单抗药物销售额（亿美元）6 图表2国产IO单抗药物销售额（亿元）6 图表3正在开展的PD-1联用疗法临床（截至2022年初）6 图表4PD-1+化疗联合疗法ORR对比7 图表5PD-1+化疗联合疗法mPFS（月）对比7 图表6Keytruda适应症获批/III期成功时间轴7 图表7已获批的PD-1+抗血管联合疗法8 图表8失败的PD-1+抗血管联合疗法临床III期研究8 图表9PD-1+抗血管不良反应数据9 图表102017年BMS管线IO布局9 图表11部分IO新靶点9 图表12Yervoy销售额（亿美元）10 图表13PD-1+CTLA-4单抗安全性数据10 图表14PD-1+LAG3黑色素瘤PFS数据10 图表15PD-1+LAG3黑色素瘤OS数据10 图表16Roche2022年报交流会transcript11 图表17Tiragolumab小细胞肺癌临床数据11 图表18BMS2023年初最新管线布局11 图表19PD-1+IL-2临床试验12 图表20K药+T-VEC联合疗法临床试验PFS数据13 图表21K药+T-VEC联合疗法临床试验OS数据13 图表22部分PD-1联合疗法数据13 图表23EV-103队列K试验数据14 图表24EV-103队列K瀑布图14 图表25Padcev已开展的注册临床研究14 图表26TROPION-Lung02临床研究疗效数据15 图表27TROPION-Lung07和08临床研究设计15 图表28BEGONIAArm7试验结果15 图表29Dato-DXd已开展的注册临床研究16 图表30TROPHY-U-01临床试验队列3结果16 图表31Trodelvy已开展的注册临床研究17 图表32SKB264+A167治疗TNBC疗效17 图表33SKB264已开展的临床研究18 图表34BEGONIA临床试验Arm6结果18 图表35DESTINY-Breast07临床试验设计19 图表36Tivdak单药和联合KeytrudaTV205临床试验数据20 图表37Ladiratuzumabvedotin作用机制21 图表38LV联合K药一线治疗TNBC疗效21 图表39CARMEN-LC05临床试验结果21 图表40其他IO+ADC联合用药临床统计22 图表41尿路上皮癌中不同疗法ORR对比23 图表42尿路上皮癌中不同疗法mPFS（月）23 图表43TNBC中不同疗法ORR23 图表44TNBC中不同疗法mPFS（月）23 图表45IO+开发历程24 图表46PD-1+ADC联合疗法潜在适应症24 图表47IO+中国公司参与度示意图25 图表48科伦博泰IO和ADC布局25 图表49恒瑞医药IO和ADC布局26 图表50百利天恒IO和ADC布局26 图表51乐普生物IO和ADC布局27 一、IO市场超400亿美元，联合化疗提升临床和商业价值 PD-1/L1单抗作为广谱免疫抑制剂，在一系列肿瘤中取得了阳性临床结果，开启了肿瘤免疫（IO，Immuno-Oncology）时代。 FDA先后批准了5款PD-1单抗和3款PD-L1单抗，以及2款CTLA-4单抗。2022年，海外IO疗法总销售额近400亿美元。 NMPA批准了11款国产PD-1/PD-L1单抗以及1款PD-1/CTLA-4双抗，样本医院数据显示销售额持续增长。 图表1海外IO单抗药物销售额（亿美元）图表2国产IO单抗药物销售额（亿元） 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 201120122013201420152016201720182019202020212022 100 Keytruda ImfinziJemperli OpdivoTecentriq BavencioLibtayoYervoy 396 338 286 236 168 107 64 26 47 10 14 80 60 40 20 0 信迪利单抗特瑞普利单抗卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗赛帕利单抗派安普利单抗恩沃利单抗舒格利单抗斯鲁利单抗 50.58 74.38 78.85 8.79 2019202020212022 资料来源：各公司财报，华创证券资料来源：中康开思数据库，华创证券 尽管PD-1/L1单抗已获批用于20多种癌症治疗，然而仅在少数瘤种（如cHL、黑色素瘤）中应答较好，多数实体瘤中PD-1/L1单抗ORR在10-30%之间，能够从PD-1/L1单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高PD-1/L1单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 过去5-10年，工业界穷举尝试了数千种IO联合不同机制的药物临床试验，包括+化疗、 +抗血管、+IO疗法、+细胞因子、+靶向药等。 图表3正在开展的PD-1联用疗法临床（截至2022年初） 资料来源：IQVIA,GlobalOncologyTrends2022:Outlookto2026 （一）IO+化疗：疗效显著提升，全面成为一线疗法 对比化疗或者PD-1单药，PD-1+化疗能够显著提升患者临床疗效。 图表4PD-1+化疗联合疗法ORR对比图表5PD-1+化疗联合疗法mPFS（月）对比 资料来源：FDA，华创证券资料来源：FDA，华创证券 Keytruda+化疗已经获批用于NSCLC、TNBC、宫颈癌、胃癌、头颈癌和食管癌等癌症的一线治疗，在子宫内膜癌、胆管癌、胸膜间皮瘤的临床III期也已达到终点，正在与监管机构沟通上市。 从Keytruda适应症获批以及III期成功的时间轴来看，一线联合化疗逐步替代了二线单药方案。 图表6Keytruda适应症获批/III期成功时间轴 资料来源：FDA，默沙东官网，华创证券 （二）IO+抗血管：少数适应症成功，不良反应限制临床潜力 肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响，通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF(R)，不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中。 临床研究已经证实，PD-1/L1单抗与VEGF单抗（贝伐珠）以及VEGFR抑制剂（仑伐替尼等）能产生协同作用。目前，PD-1+抗血管联合疗法在5个癌种中获批。 图表7已获批的PD-1+抗血管联合疗法 资料来源：FDA，医药魔方，华创证券 PD-1+抗血管在尿路上皮癌、卵巢癌等适应症中失败，甚至在此前成功的适应症如肝细胞癌中，当仑伐替尼作为对照时也未能成功