CRISPR技术转化带来的专利运营策略启示

研究报告 （2023年第2期总第123期）2023年03月21日 CRISPR技术转化带来的专利运营策略启示 资本市场与公司金融研究中心朱雅姝安砾 【摘要】获得2020年诺贝尔奖的CRISPR基因编辑技术，提供了较为高效的人类改良物种基因的方法，因而在医疗、农牧、工业等领 域具有突破性的应用价值。CRISPR基因编辑技术所属的两大发明团队，对其成果转化的模式清晰且明确。发明者通过专利许可的方式自创企业或向第三方企业进行有限制条约性的授权。其中自创企业融资顺畅，大多已在美国NASDQ上市。然而，由于CRISPR专利权归属的法律纷争至今仍未有终结之意，导致此项技术的商业化许可伴随巨大的不确定性风险。基于CRISPR专利许可模式的现状研究提示，应对专利稳定性型法律风险的关键防控策略是构筑整体化商业战略、提升尽职调查的专业度，做到尽可能的知己知彼。其中，通过建立专利池形成专利联 盟是开创性科技成果所有者化解专利纠纷并推动商业化应用的常用执行方案。CRISPR技术是来自院校原创的科技成果，其商业化转化案例为我们打开了一个在面对科技爆发、科研竞速的全球市场中，成果实施专利许可运营时的全局思路，也为加快我国专利运营大环境的健康发展带来诸多启发。 目录 一、前言1 二、CRISPR技术成果转化全球概况1 (一)CRISPR技术成果转化全球热度高，商业化应用不断加强1 (二)CRISPR技术重点企业全球概况3 (三)在医学应用中已取得突破性进展4 三、CRISPR技术商业转化的主要运营模式5 (一)以两大发明团队为主的商业化参与者主导着国际产业格局5 (二)专利实施许可是主要的CRISPR技术成果转化模式6 (三)大型公司为控制专利许可领域采取的策略9 四、专利许可运营的全局思路及风险规避11 (一)专利运营概述11 (二)专利实施许可整体思路13 (三)针对专利稳定性的法律风险及防控策略16 五、对我国的专利运营启发及政策建议24 (一)高科技成果转化面临的专利许可困境24 (二)对我国专利运营的启发及政策建议25 参考文献31 图表目录 图2-1全球CRISPR/Cas相关专利申请数量TOP20申请人2 图2-2全球重点CRISPR企业分布3 图3-1CRISPR专利的部分商业许可情况6 图3-2农业领域CRISPR许可证的时间表10 表2-1截止2020年CRISPR科创企业的临床应用进展4 表4-1专利实施许可的方式15 附表1CRISPR技术开展的临床试验研究名录统计29 本报告相关的科学技术和专利争夺的背景信息请详见：《研究报告2022年第5期总第114期：CRISPR专利争夺的启示》。 CRISPR技术是来自院校原创的高新科技成果，在成果转化过程中具有此类科技成果的典型特征：其一，国际化科研竞争导致专利稳定性差；其二，科技认知壁垒导致交易双方信息不对等性强；其三，开创新商业赛道的突破性前景将带来较为激烈的市场竞争。通过剖析该技术的商业化转化路径和模式，为我们打开了一个在面对科技爆发、科研竞速的全球市场中，院校成果转化采取专利许可模式运营时的全局思路。在此，本文对CRISPR技术成果转化的全球商业化现状首先进行整体概述，重点对源自两大发明团队的专利许可运营模式进行分析汇总。通过考量专利争夺战而导致的法律风险伴随状态带来的挑战，提炼针对院校高科技成果类型的专利许可运营的全局思路及风险规避策略，以期为我国相关专利运营大环境的健康发展带来启发。 二、CRISPR技术成果转化全球概况 (一)CRISPR技术成果转化全球热度高，商业化应用不断加强 从全球CRISPR/Cas相关专利申请数量TOP20的机构数据（1图2-1） 中，可以看到CRISPR基因编辑领域各机构的活跃程度，并揭示该技术的集中与垄断程度。专利的申请机构以该技术主要开创发明者（诺奖 团队和张锋团队）所在院校及其创立的公司为主，申请数量占比达48%，这说明两大发明团队不仅是技术研发的主要推动力量，而且科学家在新兴技术领域的创业促进了基础研究成果向产业化的转化。对专利技术点的分析可见，企业所申请的专利主要是该技术的商业化应用，TOP20中院校与企业申请数量比为1:1，说明CRISPR技术在企业中的应用研发已经进入高速期，未来商业化应用程度必将进一步加强。 图2-1全球CRISPR/Cas相关专利申请数量TOP20申请人(数据来源：PatSnap，截止2022年3月31日) 全球企业应用类型主要为医药和育种。在专利申请数量TOP20机构中这两类企业申请数量比例为3:1，说明国际市场更偏重于医药领域的发展。例如医药类企业包括：生物创新药企业Sanggamo、CRISPR、Editas、Intellia等，国际领先级别的大型药企再生元、诺华、通用医疗等；育种类企业包括：先锋国际良种公司、美国陶氏益农公司、 巴斯夫欧洲公司等国际著名种业/化学集团。相对而言，现阶段我国申请数量TOP10中的机构则是主要以生物育种居多，由此可见未来中国市场的发展趋向。 (二)CRISPR技术重点企业全球概况 自2013年张锋创立EditasMedicine起，全球逐渐掀起应用CRISPR技术的商业化高潮。商业化涉及到技术专利的来源及运营，然而，美国专利转让属于商业机密，没有备案制度要求，因此仅可基于已有的公开文献一窥全球企业概况。基于文献数据显示（图2-2），截至2018年7月，全球商业化的企业主要包括研发者创立的衍生企业和获得专利许可授权的第三方企业，并且全部位于欧美区域。衍生企业如CRISPR、Editas、Intellia等，具体研发情况可参考表2-1；第三方企业中不乏所在领域的头部大型公司，如医药领域的德国拜耳，农业领域的美国杜邦，生物技术平台领域的英国Horizon等。 图2-2全球重点CRISPR企业分布（图片来源：JIndMicrobiolBiotechnol.2018Jul;45(7):467-480.Fig.5） (三)在医学应用中已取得突破性进展 目前全球在clinicaltrials.gov中注册，应用CRISPR技术开展的临床试验研究共计49项。其中美国23项，中国16项，加拿大8项位居前三位。治疗疾病类型主要是血液系统疾病（各类急慢性白血病等）和恶性肿瘤（神经纤维瘤、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等），以单基因遗传性疾病为突破点的居多。涉及到了全球科研院所30家、企业19家，具体名录见附表1。 2020年《NatureMedicine》杂志总结了来自CRISPR科创企业已经取得的临床应用突破性进展（表2-1），技术来源都与两大发明团队相关： 表2-1截止2020年CRISPR科创企业的临床应用进展 公司 创始人/技术来源 临床应用 产品/临床实验 CRISPRTherapeutics EmmanuelleCharpentier 血红蛋白病上，例如β-地中海贫血和镰状细胞病。 CTX001：开始III期临床，并进入FDA滚动审查中。有可能成为第一个CRISPR上市的药品。（Vertex合作） Beam 张锋、刘如谦 1.血红蛋白病上，例如 Therapeutics β-地中海贫血和镰状细胞病。2.通过脂质纳米颗粒治疗遗传学肝病。 Editas 张锋、刘如谦 体内CRISPR基因编辑 EDIT-101:先天性黑蒙 Medicine 疗法及工程细胞药物， 10(LCA10)患者，验证CRISPR 主要涉及眼部疾病、杜 基因编辑疗法的安全性，耐受 氏肌营养不良症、神经 性和疗效。（艾尔健合作） 疾病、血液疾病以及癌症等疾病的治疗。 IntelliaTherapeutics JenniferDoudna 通过脂质纳米颗粒治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）病变。 NTLA-2001：遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）病I期结果良好（再生元合作）NTLA-2002：遗传性血管水肿（HAE）的1/2期 SherlockBiosciences 张锋 基于CRISPR的新冠病毒诊断试剂盒 新冠诊断试剂盒获得了美国FDA的紧急使用授权。 MammothBiosciences JenniferDoudna 基于CRISPR的新冠病毒诊断试剂盒 ExcisionBioTherapeutics JenniferDoudna许可 清除病毒性疾病：艾滋病病毒、疱疹和乙型肝炎等 EBT-101（HIV临床试验IND） 数据来源：作者整理，临床试验进度更新至2023年3月 三、CRISPR技术商业转化的主要运营模式 (一)以两大发明团队为主的商业化参与者主导着国际产业格局 CRISPR技术的商业转化主要通过专利权对外许可的方式进行，包括独家许可或非排他性许可2。获得许可权的企业中诞生了多家科创型上市公司，比如被外界称为CRISPR基因编辑领域“三先驱”的CRISPRTherapeutics(NASDAQ:CRSP)、EditasMedicine(NASDAQ:EDIT)和IntelliaTherapeutics（NASDAQ:NTLA）。 专利权的许可通常会对购买许可权的企业所在行业领域进行限制。目前三个主要的CRISPR/Cas9应用领域：（1）医学，专注于人类治疗和药物发现；（2）研究工具，进行细胞系和动物模型的开发；（3） 2CRISPR商业化许可网络可参考：https://public.flourish.studio/visualisation/1011791/embed。通过点击任何一个蓝色圆圈，都可以在这个互动网络中查看许可方和被许可方。数据源：CRISPRLicensesDataverse。 工业生物学和农业、食品，进行合成生物学工业化和生物育种改良等。下图3-1对2018年之前，来自公开资料的CRISPR专利商业许可的协议进行了汇总。中间是CRISPR专利最重要的四个所有者（两大团队所 属院校发明人）。实线表示非排他性许可。虚线表示独家许可。在深 蓝色中，公司申请CRISPR与医疗相关的应用。黑色的是开发科研工具的公司。绿色的是在农作物行业和生物技术行业中应用CRISPR的公司。 图3-1CRISPR专利的部分商业许可情况（图片来源：JIndMicrobiolBiotechnol.2018Jul;45(7):467-480.Fig.4） (二)专利实施许可是主要的CRISPR技术成果转化模式 根据公开资料的调研，可获得的信息显示CRISPR专利发明者（两大团队）均采取了专利实施许可的模式开展专利技术的商业转化运营。所使用的许可类型包括：排他许可（也称作独家许可，Exclusive License）、非排他性许可（Non-ExclusiveLicense）、再许可 （Sub-License）和交叉许可（CrossLicense）。 1.院校发明人直接授权许可商业公司 图3-1中许多商业公司的许可权是直接从博德研究所获得。如：人类药物开发领域的大型药企AstraZenenca、Amri、Evotec等；科学研究工具领域的生物技术公司Clontech,Horizon,ATCC,GE-Healthcare等；农作物育种领域的孟山都。这些许可权大多是非排他性的，并且规定商业公司不能进行再许可，发明人依然拥有继续许可其他公司的权利。但是，Calyxt从明尼苏达大学获得了CRISPR/Cas9在全球范围应用于植物领域的排他性许可。 2.院校发明人创立衍生公司，并拥有排他许可 两大团队发明人及其所在院校共同创立了多家衍生公司 （spin-out），分别授予了较广泛领域的排他许可，并拥有对第三方公司的再许可权。 图3-1中心的CaribouBiosciences公司（由加州大学伯克利分校、维也纳大学及JenniferDoudna创立；被许可范围为所有领域）、CRISPRTherapeutics公司（由EmmanuelleCharpentier创立；被许可范围为人类医疗领域)、ERSgenomics公司(由Emma