动保专题报告：非瘟疫苗研发积极推进，国内首批生产花落谁家

非瘟疫苗研发积极推进。非瘟病毒由于其复杂的蛋白结构，导致相关疫苗研制进程十分缓慢，近年来国内外对于非洲猪瘟疫苗主要的研发路线包括亚单位疫苗、天然弱毒疫苗、基因缺失疫苗、mRNA疫苗。国内各研发单位积极推动商业化落地，或将成为未来动保行业破局关键。 基因缺失疫苗：目前基因缺失疫苗中最受关注的是哈尔滨兽医研究所在研的非洲猪瘟7基因缺失减毒活疫苗（ASFV-7GD）和越南的I177L基因缺失减毒活疫苗（ASFV-ΔI177L）。前者已在黑龙江、新疆和河南三个养殖基地开展临床试验，截至2022年6月，该试验进展较为顺利；后者为美国梅岛实验室开发，曾于2022年6月宣布全球首款上市流通，8月则因为出现较多接种后生猪死亡事件而紧急叫停，近期则再次计划重启商业化推广。 亚单位疫苗：亚单位疫苗通过利用病毒某种表面结构成分，研制成本身不含病毒核酸，但能诱发生猪产生免疫保护的疫苗，具有更高的生物安全性。 目前主要有普莱柯与生物股份进行研发，前者为和兰兽所合作研发，已完成前期实验工作，即将进入应急评价申请阶段，若能顺利过审，或将加速上市进程。 病毒载体疫苗：病毒载体疫苗是指用如腺病毒、伪狂犬病病毒、牛痘病毒或者新城疫病毒作为载体构建的疫苗，可以更好地刺激细胞免疫，提供更优秀的免疫效率。目前主要有科前生物进行研发，即将完成转基因生物安全评价，随后提交应急评价申请。 投资建议：越南非瘟疫苗近日重新启动使用推广，或将倒逼国内科研所与企业加速安全性更高的非瘟疫苗研发进程。目前国内的研发路径主要为普莱柯与兰研所合作的亚单位疫苗、科前生物与华中农大合作的病毒活载体疫苗、生物股份与中科院合作的亚单位疫苗。非洲猪瘟疫苗研发的上市将带动行业整体扩容，并步入景气上行通道，推荐科前生物（非瘟疫苗具有更好的免疫效率），普莱柯（非瘟疫苗安全性较高，且无需生物安全性评价流程），中牧股份（有望首批获得非瘟疫苗生产资质）。 风险提示：养殖规模化放缓；政策实施不及预期；突发性重大动物疫病 重点公司盈利预测、估值与评级 1非瘟病毒概述 非洲猪瘟病毒为双链DNA病毒，基因组长度为170~190kb，约为猪蓝耳病毒的12倍，目前已知的基因型有24个，可编码150~200种蛋白，分别参与维持病毒形态结构、基因转录与功能修复、病毒入侵和复制、宿主细胞免疫调控等过程。其中超过50种为结构蛋白，现有研究结论中关于非瘟毒力基因包括：TK、UK、9GL和CD2v，关于免疫逃逸相关基因包括MGF、A238L以及干扰素抑制基因A276R，目前仍有三成左右的蛋白功能未知。 图1：非洲猪瘟病毒基因组及病毒粒子 非洲猪瘟传入我国以来，其病毒不断进化，在传播过程中发生了生物学属性的变化。2020年6~12月，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所有关科研人员对中国7个省份（黑龙江、吉林、辽宁、山西、内蒙古、河北、湖北）进行了非洲猪瘟病毒监测 ， 共分离出22株病毒 ， 均为基因 Ⅱ 型 ， 与我国最早发现的毒株Pig/HLJ/2018（HLJ/18）相比，均存在不同程度的变异。其中11株病毒在毒力基因EP402R（编码CD2v蛋白）上有不同形式的变异或缺失。2022年越南非洲猪瘟疫苗流入我国，导致国内多家猪场内出现基因缺失毒株，使得非洲猪瘟疫情防控难度进一步加大。目前，通过病毒分离，发现有基因缺失毒株与Ⅱ型毒株重组的一种新型毒株。因此，从理论上讲，我国非洲猪瘟病毒存在4种毒株，即Ⅰ型毒株、Ⅱ型毒株、基因缺失毒株、重组毒株。据检测数据分析2022年变异株占比已超过60%，但变异毒株的毒力均有所减弱。 图2：非洲猪瘟毒株 2非瘟病毒疫苗研究进展 非瘟病毒复杂的蛋白结构、变异度高、具有免疫逃避机制，给疫苗的研发带来一定困难，因此疫苗研发进展也十分缓慢。目前国际主要的研发路线包括亚单位疫苗、天然弱毒疫苗、基因缺失疫苗、mRNA疫苗。短期来看，基因缺失疫苗与亚单位疫苗最具潜力，前者具有较高免疫原性，后者则具有较高的安全性；长远角度分析，mRNA疫苗兼具较高的免疫原性及安全性，故未来研究将重点着力于此。 表1：非瘟疫苗不同研究路径 2.1基因缺失疫苗 基因缺失疫苗是通过减弱病毒的致病力而保留其免疫原性，并靶向缺失毒力相关病毒基因的疫苗。其优点在于，能较好的模仿病原的特性，更有效地刺激黏膜免疫或细胞介导免疫，同时通过人工定向操作可以清楚掌握疫苗毒力减弱的基因背景，对毒力返强能力进行准确预测，从而控制其毒力返强。但现有研究表明，基因缺失疫苗在动物体内依然存在与野毒株重组而使毒力返强的可能，因此其安全性相对较弱。 非瘟病毒常见的缺失基因包括TK、NL、9GL、UK、CD2v、DP148Ｒ及MGF360/505基因。目前基因缺失疫苗中最受关注的是哈尔滨兽医研究所在研的非洲猪瘟7基因缺失减毒活疫苗（ASFV-7GD）和近期越南批准上市的美国梅岛实验室开发的I177L基因缺失减毒活疫苗（ASFV-ΔI177L）。 图3：基因缺失疫苗原理 表2：部分ASFV基因功能以及抗体反应 越南推广的非洲猪瘟疫苗是美国国土安全部梅岛动物疫病中心通过从高毒力ASFV-G毒株中删除先前未鉴定的基因I177L制成的基因缺失疫苗，ASFV-G是造成目前欧洲和亚洲疫情的主要毒株。小规模验证表明该疫苗保护率100%，低剂量注射即可提供保护，中等剂量可以实现无菌免疫，高剂量也可以保持完全的弱毒状态，而经口鼻接种∆I177L疫苗的猪在高毒力同源株的攻毒实验中也可以得到完全的保护。 2022年6月，越南政府宣布全球首款非洲猪瘟疫苗上市流通，8月则因为出现较多接种后生猪死亡事件而紧急叫停，12月底，越南AVAC股份公司已在各省市的13个畜牧场注射了1800多头猪，抽样结果显示94.4%符合免疫要求。2023年1月31日，在越南AVAC股份公司60万剂非洲猪瘟活疫苗现场质量监督和使用会议上，越南农业与农村发展部副部长冯德进表示，根据目前实施进度和现场接种效果，预计2月份将公布非洲猪瘟疫苗的商业化并在全国范围内广泛使用。 图4：越南非洲猪瘟疫苗 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所也对非洲猪瘟病毒进行了深入的研究，并以我国第一株非洲猪瘟病毒分离株Pig/HLJ/2018为骨架，利用同源重组技术构建了一系列具有不同基因缺失的重组病毒，发现删除了7个基因(MGF505-1R,MGF505-2R, MGF505-3R, MGF360-12L, MGF360-13L,MGF360-14L, CD2v)的HLJ/18-7GD在猪体内完全减毒，返毒风险较低，并且可以诱导较强的免疫反应。该疫苗株于2019年12月通过国家评审，批准开展环境释放试验；2020年3月获农业农村部兽用生物制品临床试验批件，获准在黑龙江、新疆和河南三个养殖基地开展临床试验，截至2022年6月，该试验进展较为顺利。 图5：非洲猪瘟缺失CD2v及MGF基因病毒构建策略图 2.2亚单位疫苗 亚单位疫苗是利用病毒的某种表面结构成分制成不含有核酸、能诱发机体产生抗体的疫苗，因其成分中不含病毒核酸部分被称为最安全的疫苗，然而往往由于抗原结构蛋白众多，免疫刺激过程复杂，仅靠单一或少数几种蛋白作为抗原刺激机体产生中和抗体，难以获得理想的免疫预防效果，需要添加佐剂来帮助刺激免疫系统反应，并接种加强针来达到持续保护的效果。 图6：亚单位疫苗制备原理 目前国内有普莱柯和生物股份两家公司以亚单位研发路径为主，二者在在蛋白构建、佐剂等方面存在一定的差异。其中，普莱柯与中国农科院兰研所合作的非洲猪瘟亚单位疫苗研究进展符合预期，目前正按照农业农村部应急评价要求完善相关研究资料，即将提交应急评价申请。生物股份2020年获批P3实验室后，在非洲猪瘟疫苗研发方面投入了更多的精力，从灭活苗、弱毒苗、腺载体苗、亚单位疫苗及核酸苗都有尝试和摸索，其亚单位疫苗目前也正在积极推进当中。根据农业部应急评价流程规定，在上述公司亚单位非瘟疫苗提交应急评价审批后，还需进行临床试验、样品复核等系列流程，若能顺利完成，则将在约1年后实现商业化流通。 图7：非瘟疫苗应急评价申请后续流程 2.3病毒载体疫苗 病毒载体疫苗是指用如腺病毒、伪狂犬病病毒、牛痘病毒或者新城疫病毒等改良过、安全无害的病毒作为载体，插入致病微生物可以生成抗原的遗传物质而构建的疫苗。其优点在于，可以使用病毒载体诱导特异性免疫及非特异性免疫，并通过去除或使用免疫原替换病毒毒力基因，或使病毒载体无法复制来保障疫苗安全性，因此同时具备较强的安全性与免疫效率。然而如果生猪对选用的病毒载体本身具有抗体，则会削弱疫苗的免疫效果。迄今为止，研制非瘟病毒载体疫苗的相关文献甚少，且均缺少对非瘟病毒强毒株攻击的免疫评价和动物性试验，因而其实际应用效果任何有待进一步验证。 图8：病毒载体疫苗制备原理 目前国内有科前生物正在积极推动非瘟病毒载体疫苗的研发。2022年11月，公司将IPO部分募集资金变更用途，推动实施非洲猪瘟活载体组合疫苗效果评价和产业化工艺研究。 3非瘟病毒疫苗市场空间 中牧股份拥有国内最大的疫苗生产能力，作为国资控股企业，公司不仅拥有牌照优势，且已具备完善的非瘟疫苗生产产能，前述在研疫苗若能获批上市，公司将最有望获得第一批生产资质。同时，各非瘟疫苗研发企业均有和不同科研单位存在不同程度的合作，因此我们估计首批获得非瘟疫苗生产资质的企业将不少于三家。 普莱柯预计非瘟疫苗出厂价约25元/针，一头用量为两针，我们假设生猪年均出栏为6亿头，上市初期渗透率为20%，则市场空间可达60亿元。若实现规模养殖场全覆盖，以2021年60%的养殖规模化率计算，市场空间可达180亿元，近三倍于2020年猪用生物制品总销售额。若为三家公司平分市场，则在上市初期每家可实现20亿元收入，成长空间可观。 表3：非瘟疫苗市场空间测算 4投资建议 4.1行业投资建议 越南非瘟疫苗近日重新启动使用推广，或将倒逼国内科研所与企业加速安全性更高的非瘟疫苗研发进程。目前国内的研发路径主要为普莱柯与兰研所合作的亚单位疫苗、科前生物与华中农大合作的病毒活载体疫苗、生物股份与中科院合作的亚单位疫苗。非洲猪瘟疫苗研发的上市将带动行业整体扩容，并步入景气上行通道，推荐科前生物（非瘟疫苗具有更好的免疫效率），普莱柯（非瘟疫苗安全性较高，且无需生物安全性评价流程），中牧股份（有望首批获得非瘟疫苗生产资质）。 4.2重点公司 科前生物 公司猪用疫苗产品毛利率多年来维持在80%以上，处于行业领先水平，且其拥有5款伪狂犬疫苗产品，市占率达30%，常年保持第一，稳坐猪用疫苗领域龙头地位。公司95%以上的收入均来源于市场化猪用疫苗，也使得其2022年营收下降幅度为全行业最大，为-27.8%。因此，伴随下游养殖端盈利能力回升，对动保产品需求持续增长，公司高品质产品的销售有望迎来放量，业绩值得期待。 投资建议：预计公司2022~2024年分别实现归母净利润4.20、6.30、6.57亿元，对应EPS分别为0.90、1.35、1.41元/股，维持“推荐”评级。 风险提示：新品上市不及预期；政策实施不及预期；突发性重大动物疫病。 表4：盈利预测与财务指标 普莱柯 发挥亚单位平台优势，联合兰研所积极推动非瘟疫苗研发。公司与兰研所合作研发非瘟亚单位疫苗（包括前期研发分工、亚单位蛋白的构建、半成品质量研究、中试生产、GCP资质等），目前处于应急评价阶段。亚单位疫苗在安全性方面存在绝对优势，且合作研发是双方共享知识产权，因此该疫苗若成功实现商业化，公司有望率先获得生产资质，进一步打开增量空间。 新产品不断上市，推动现有产品升级。公司新品猪瘟E2蛋白重组杆状病毒灭活疫苗已于2022年12月12日上市，圆环-支原体二联灭活疫苗也即将推出一针型新品，相较于之前的两针型，将有效提高养殖场免疫效率，进一步提升公司竞争力。此外，公司还通过并购入股等方式获取口蹄疫、高致病性禽流感两大强制免疫疫苗产品生产资质，未来产能释放及新产品上市将为公司带来可观的业绩收入。 投资建议：预计公司2022~2024