创新药深度研究系列八：痛风临床需求迅猛崛起，降尿酸创新药方兴未艾

痛风临床需求高速增长，抗痛风药方兴未艾：中国当前痛风患病人数估计已经超过1500万人，同时抗痛风药物在临床上的需求高速增长，2012~2019年期间，抗痛风药整体在PDB样本医院销售额增长CAGR=43.67%，国内最常用的非布司他在2021年样本医院销售量同比增长49.95%（40mg）。近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病，患者很可能需要终身服药，因此存在着巨大的市场空间，而当前的抗痛风降尿酸药物并不能满足这一临床需求。 当前抗痛风药的安全性和有效性均有待提升：痛风的降尿酸治疗主要是抑制尿酸生成（如别嘌醇、非布司他等）和促进尿酸排泄（如苯溴马隆、Lesinurad等）两种思路。当前所有的临床用药均有安全瑕疵，比如非布司他具有相对较高的心血管事件和死亡发生率，苯溴马隆存在导致药物肝损伤的风险，别嘌醇需筛查HLA-B*58:01基因以防止严重皮肤不良反应，Lesinurad有难以解决的肾毒性等；同时现有药物的有效性也均未达到理想状态，至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标，而且痛风石仍然是临床上的难治病症。临床上患者仍然需要更加安全有效的治疗药物来实现长期控制尿酸水平的目标。 新一代降尿酸药物开始崭露头角，有望诞生重磅炸弹级明星产品：由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，因而引发了很多创新药企业竞相投入降尿酸药物的研发，并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子，有望在未来为患者创造临床获益的同时，为相关研发企业带来丰厚的业绩回报，如一品红的AR882、海创药业的HP501、信达生物的Tigulixostat、恒瑞医药的SHR4640、益方生物的D-0120、新元素医药的ABP-671等，均陆续取得优秀的临床数据，有望在未来打开痛风创新药的放量空间。 投资建议：痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温，而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想，痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求，未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品，为痛风患者带来更优的临床获益。 能够在降低sUA方面显示出卓越疗效，并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值，并对相关企业的股价形成强力的催化作用。推荐一品红、信达生物(H)、海创药业-U、恒瑞医药，建议关注益方生物、新元素医药等。 风险分析：临床试验失败或数据不达预期的风险；销售不达预期的风险；竞争格局恶化的风险。 投资聚焦 报告背景 痛风存在巨大的未满足临床需求，国内当前患病人数超过1500万人，抗痛风药物治疗需求非常旺盛，但是当前可用的药物安全性和有效性都不理想： 安全性风险：当前临床上常用的痛风降尿酸治疗药物均有着明显的安全性瑕疵，如非布司他的心血管风险、苯溴马隆的肝损伤风险、别嘌醇的严重皮肤不良反应风险、lesinurad的急性肾衰竭风险等等，尤其是考虑到降尿酸药物通常需要长期服药，这类安全性风险仍对痛风患者有着明显隐患； 有效性不足：目前临床上可用的治疗药物有效性均未达到理想状态，至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸的目标，而如何溶解给患者造成巨大痛苦的痛风石也依然是目前临床上的难治病症。 临床上仍然亟需更加优质的创新药来解决患者的降尿酸需求，国内也已经有一批制药企业开展了痛风创新药的研发，并逐步呈现出一批优秀的临床数据，未来痛风领域蕴含着诞生多个重磅炸弹级创新药的投资机会。 我们的创新之处 当前很多投资者对痛风治疗领域的了解仍然不足，且市场上缺乏针对痛风的系统而深入的研究报告，我们对该疾病进行了系统的梳理，包括流行病学、诊疗流程、现有药物的情况分析、在研药物的格局梳理，为投资者针对痛风领域的投资提供前瞻的指导。 股价上涨的催化因素 临床数据披露 当前的痛风临床用药均有较明显的安全性瑕疵或有效性不足，若在研的痛风创新药能够展现出相较现有治疗手段更加明显的临床获益，则有可能引起市场关注，对股价形成明显的催化作用。 痛风发病率或市场认知程度上升 近年来痛风的疾病负担日益沉重，呈现明显的上升和年轻化趋势，投资者也将逐步认识到这一治疗领域的庞大市场空间和潜力，从而吸引更多资金对痛风创新药进行投资。 市场风险偏好上升 创新药是典型的风险资产，其估值水平会受到市场风险偏好的较大影响，当市场风险偏好上升时，可能打开痛风创新药企业的估值上升通道。 投资观点 痛风降尿酸治疗需求在国内持续升温，而当前降尿酸药物的有效性安全性却均不理想，痛风治疗药物当前仍然存在着巨大的未满足临床需求，未来该领域有望诞生一批重磅炸弹级别的明星产品，为痛风患者带来更优的临床获益。能够在降低sUA方面显示出卓越疗效，并且未出现安全性风险的药物分子未来将具备巨大的商业化价值，并对相关企业的股价形成强力的催化作用。推荐一品红、信达生物(H)、海创药业-U、恒瑞医药，建议关注益方生物、新元素医药等。 1、痛风：高速增长的巨大未满足需求 1.1、痛风患病人数超千万，抗痛风药需求增长迅猛 痛风是一种因血尿酸水平持续升高，超过其在血液或组织液的饱和度，导致尿酸钠晶体沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和阻止破坏的疾病。根据Rui Liu等研究人员在《Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from2000 to 2014: A Systematic Review and Meta-Analysis》中得到的研究结果，中国大陆高尿酸血症和痛风的合并患病率分别为13.3% (95% CI: 11.9%，14.6%)和1.1% (95% CI: 0.7%，1.5%)，高尿酸血症和痛风患病率较高，疾病负担较重。 根据国家统计局数据，2021年末中国总人口141260万人，按照1.1%的患病率测算痛风患病人数约为1554万人。 图1：中国内地高尿酸血症合并患病率区域分布 图2：中国内地痛风合并患病率区域分布 赵敏等研究人员在《1990-2019年中国痛风疾病负担研究》中的分析表明，1990-2019年中国痛风患病人数从5864134人增加至16161324人，增长了175.60％，标化患病率从495.41/10万增加至1136.24/10万，增长了129.35％； 痛风发病人数从1181969人增加至3041328人，增加了157.31％，标化发病率则从99.86/10万增加到213.82/10万，增长了114.13％。中国的痛风疾病负担日益沉重，而且随着我国社会经济水平发展和人民生活方式的变化，未来痛风的疾病负担可能持续增长。 图3：1990-2019年中国痛风疾病负担明显加重 高尿酸血症的患者血尿酸可能波动性或持续性增高，其中很多人会最终发展为痛风，甚至出现反复发作的痛风性关节炎、痛风石等病症，给患者造成极大的痛苦，严重影响生活质量。该类患者人群有着很大的治疗需求，从样本医院数据可以看到痛风类药物的销售量在近年来呈现高速增长的态势。2012~2019年期间，抗痛风药在样本医院销售额增长的CAGR=43.67%；尽管进入集采之后，非布司他等产品的价格有较大幅度下降导致销售额下降，但医院终端的销售量仍呈现高速增长态势，如非布司他（40mg）在2021年销售量同比增长49.95%。 图4：样本医院抗痛风药销售额增长情况（百万元） 图5：样本医院非布司他销售量增长情况（百万片） 1.2、痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药 近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。 痛风是一种与生活方式相关的疾病，与长期高热量饮食和大量酒精摄入密切相关： 体重增加是痛风发生的独立危险因素，体重减轻则有保护作用； 西方饮食（指大量摄入红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点）可能比DASH饮食（指大量摄入水果、蔬菜、坚果、豆类、低脂奶制品和全麦/杂粮，限制摄入钠、含糖甜食及饮料、红肉及加工肉类）导致痛风发生率更高； 酒精摄入与痛风发病风险正相关，重度饮酒者痛风发病风险增加2.64倍； 富含果糖的饮料和水果明显增加血尿酸水平，与痛风风险正相关； 豆类食品嘌呤含量因加工方式而异，不推荐也不限制豆制品摄入。 图6：痛风自然病程 在痛风的发病过程中，会出现很多并发症和伴发疾病，给患者造成很大的痛苦，常见的包括： 肾脏病变：尿酸盐沉积在泌尿系统，导致急性或慢性尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等； 代谢综合征：痛风患者往往伴有体内代谢异常，易并发肥胖症、高血压、高血脂、2型糖尿病等； 心血管：血尿酸水平每升高60μmol/L，女性心血管病病死率和缺血性心脏病病死率增加26%和30%，男性增加9%和17%； 神经系统疾病：血尿酸水平和神经系统疾病关系复杂，高尿酸血症促进了缺血性卒中的发生，并与预后不良相关；但生理浓度的血尿酸水平对神经系统有一定保护作用。 图7：常见痛风并发症情况 所有高尿酸血症与痛风患者都应终生关注血尿酸水平，将其控制在理想范围，血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因。血尿酸长期达标可明显减少痛风发作频率、预防痛风石形成、防止骨破坏、降低死亡风险及改善患者生活质量，是预防痛风及其相关合并症的关键。 患者需要终生将血尿酸水平控制在目标范围240~420μmol/L，并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。 图8：高尿酸血症和痛风诊疗流程 图9：高尿酸血症发展为痛风的病理生理过程 2、当前的抗痛风药物安全性和有效性均有待提升 2.1、主流用药均有明显安全性瑕疵 目前对痛风的治疗根据症状情况分为急性痛风发作患者和复发性急性/慢性痛风患者的治疗。 对于急性痛风发作的患者，药物治疗的目标是减少炎症和减轻疼痛，常用药物包括非甾类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等。 对于复发性急性/慢性痛风患者的治疗，需要控制血尿酸水平、预防复发、预防痛风石形成、抗炎镇痛等多方面治疗目标的综合考量。当前国内常用的药物治疗手段分为两种类型： 抑制尿酸生成：黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，如别嘌醇、非布司他等。但别嘌醇会导致部分患者产生超敏反应，使用前需检测HLA-B5801基因，且检测费用不菲；非布司他有潜在的心血管风险（FDA黑框警告），因此在欧美市场大多作为二线用药。 促进尿酸排泄：尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，如苯溴马隆、Lesinurad等。但苯溴马隆在欧洲因引起爆发性肝坏死的案例而被退市，在美国未批准上市，在中国建议使用过程中密切监测肝功能；Lesinurad有急性肾衰竭风险（FDA黑框警告），在中国未批准上市。 图10：中国高尿酸血症及痛风治疗方案 图11：非布司他收到FDA的黑框警告：心血管死亡风险 图12：lesinurad收到FDA黑框警告：急性肾衰竭风险 2.1.1、非布司他：具有相对较高的心血管事件和死亡发生率 非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。该药物是临床上最常用的抗痛风药之一，但该药物的临床试验显示有多种安全性信号，如肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等不良反应，在临床研究中的发生率都在1%以上，且比安慰剂组高0.5%以上。 在随机对照和长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是APTC（Anti-Platelet Trialist's Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）之一。在随机对照III期试验中，每100例患者一年APTC事件发生率分别为：安慰剂组0、非布司他40mg组0，非布司他80mg组1.09，别嘌醇组0.60。在长期扩展性研究中，APTC事件发生率为：非布司他80mg组0.97，别嘌醇组0.58。相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的心血管事件和死亡发生率，服药时应监测心肌梗死和卒中的症状和体征。 图13：非布司他发生率在