CAGT热按钮系列（英）

白皮书 CAGT热但是吨系列 “测试CAR”：自体CAR-T的风险缓解治疗肿瘤临床试验 作者: 金STRYDOM博士医疗主任,CAGTCOEIQVIA 劳拉克里斯蒂娜DONATO博士医疗主任,IQVIA生物技术埃德温GUMAFELIX博士医疗主任,IQVIA 评审人员: 杰西卡KNIGHT-PERRY博士 曼弗雷德?萧和 杰罗姆ARMELLINI 表的内容 总结3 介绍3 自体CAR-T疗法生产：产品是工艺3 一般安全注意事项5 1.细胞因子释放综合征(CRS)6 2.免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）7 3.心血管毒性8 4.肿瘤溶解综合征(TLS)8 5.感染8 6.低丙球蛋白血症9 7.长时间的血球减少9 临床试验风险管理的一般注意事项9 1.CAR-T治疗可以在门诊进行吗？9 2.如何选择CAR-T治疗接受者进行临床试验？10 3.CAR-T治疗管理是否有特定的临床试验注意事项？10 4.临床试验随访是否与美国食品和药物管理局不同 （美国食品和药物管理局）CAR-T疗法风险评估和缓解策略（REMS）？11 预期减少14 参考文献15 关于作者17 Summary 细胞和基因治疗（CAGT）领域的活动一直稳步增长随着技术的完善以及患者选择和监测的增加而增加 是标准化的。本白皮书以CAGT中的第一篇论文为基础热按钮系列，“自体CAR-T疗法简介”。在这里，我们讨论最广泛可用的常见医疗危害 自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞中的应用细胞血液系统恶性肿瘤患者群体。这些并发症是 细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征，心血管毒性，肿瘤溶解综合征，感染，低丙种球蛋白血症和血细胞减少。我们概述了 这些毒性的管理，我们提出了一些考虑因素临床试验的视角。 介绍自体CAR-T疗法 生产:产品 自体CAR-T治疗体现了概念 “个性化mevdicine”比任何其他可用的治疗。在第一份白皮书中 CAGT热按钮系列中,我们介绍了1基本概念。目前所有的销售CAR-T 注册疗法对血液癌症, 但作为额外的有效CAR-T治疗目标被识别，其他适应症和应用是 几乎不可避免的。2 我们讨论一些最常遇到的目前注册的输液后并发症 CAR-T疗法，以及如何减轻它们。我们也 从网站回答一些常见问题 工作人员在照顾临床试验患者时 将接受这些“活体药物”来治疗他们的血液癌症。 这个过程 在自体CAR-T疗法中，患者自己的白色血细胞是生产的起始材料 他们独特的疗法。开始这一过程中,病人接受化疗失败 确保成功收集足够的T细胞。他们 然后继续进行白细胞去除术。在此过程中，病人被连接到一个apheresis机器 去除所需类型的白细胞并返回剩余的血液成分 病人。提取的细胞被运送到制造实验室所需的地方 淋巴细胞群被选择性激活。这 然后对淋巴细胞进行基因改变（转导）。转导通常使用病毒进行 将合成遗传物质携带到淋巴细胞中使其表达特定的T细胞受体结构 在其表面上。基因改变的淋巴细胞增加在实验室,然后冻结 运回治疗设施进行输液到病人。3 病人的CAR-T制造产品 通常需要大约3-4周才能完成。质量控制和仔细防止污染是 常规的整个过程。 图1：自体CAR-T疗法的制造和管理1 5.修改后的t细胞 输液 病人 1.Leukapheresis 4.Lymphodepleting 化疗 2.t细胞激活/tranduction(基因转移使用逆转录病毒,慢病毒、转座子或RNA向量) 3.修改后的t细胞 扩张 虽然病人等待他们的产品在CAR-T疗法输注当天（第0天），之前 生产时,他们可能需要化疗 控制他们的疾病（桥接治疗）。用途桥接治疗对于那些已经很常见 具有侵袭性且快速快速的高风险癌症级数。桥接化疗在 剂量低于用来诱导缓解。 处理设施收到细胞产品后，治疗团队准备CAR-T疗法 注入的接受者。病人的白细胞使用短期 化疗药物,通常环磷酰胺和 氟达拉滨。这个过程称为淋巴细胞耗竭 (LD)和住院或管理 门诊,取决于病人的特点 以及处理设施的操作程序。这 LD的目的是提高输液的功效 淋巴细胞。网站应遵循当地准则使用药物预防LD后的感染。 为了治疗，患者接受术前用药对乙酰氨基酚和抗组胺剂减少 立即过敏反应的风险。皮质类固醇应避免作为术前用药，因为潜在的干扰注入CAR-T的功效 产品。制备和施用细胞产物根据标准程序处理 设备。细胞输注也可以在住院患者进行或门诊。 淋巴细胞输注后，T细胞本身 不需要进一步的免疫信号传导即可激活针对他们的目标。注入的细胞继续他们的对肿瘤细胞的活性（持久性），直到它们枯竭或疲惫。病人可能会因此 能够实现持久的疾病控制 单次CAR-T治疗输注。一些收件人有 的确经历了长期的缓解期(年).4 一般安全注意事项经验与注册自体日期表明有一些CAR-T疗法 CAR-T疗法的接受者面临多种潜力输液后并发症几乎任何时候。 表1：自体CAR-T治疗毒性时间表5 自体CAR-T毒性时间表*早期注入后 期 可预见性的时间和类型副作用。 中期长期 一天后注入天0-28天28-100100-365天 一天0-14天14-28 主要临床特征 嗜中性白血球减少抗症;炎治疗体液免疫 受损的细胞和持久CD19b细胞发育不全, 低丙球蛋白血症 CRS频率高的风险中等风险非常低的延迟CRS的风险最小/可以忽略不计(-) 非常低的延迟的风险 人们的频率持续的高风险_ 人们 细菌感染频率 菌血症高低后D14__ 胃肠炎(梭状芽孢杆菌)中等风险__ 肺炎(封装细菌) 中等风险低 低风险持续超过一天 365 病毒感染的频率 HSV,带状疱疹低持续的低风险持续的低风险 其他疱疹病毒低__ 呼吸道病毒 (季节性/间歇) 中等风险持续的中等风险持续的中等风险 真菌感染的频率 念珠菌属物种 中等风险__ 模具 肺孢子菌 _低后D14 __ 直到D56持续的低风险_ 低低风险,直到D180 *改编自Hill&搜索引擎优化5 最常报道的早期(<28天 输注）毒性为细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关性神经毒性综合征 （ICANS），肿瘤溶解综合征和感染。在中期(>输液后28天-100天), 感染和肿瘤溶解综合征的风险占主导地位,但延迟性CRS或延迟 ICANS也可能在这一时期发病。期间中期,一段时间之后,病人 可能会出现长期的B细胞发育不全和结果低丙种球蛋白血症。五年随访数据来自 替沙根勒克柳赛治疗非霍奇金淋巴瘤的应用(NHL)在一个单一的中心没有显示出新的长期副作用4,6. 我们讨论与CAR-T相关的常见毒性下面的治疗,为了他们的频率: 1.细胞因子释放综合征(CRS)CRS是一种全身炎症反应，始于淋巴细胞活化和肿瘤细胞破坏 由进一步的淋巴细胞和巨噬细胞延续激活。免疫分泌的化学介质 激活细胞,被称为通信 细胞因子。涉及的最显著细胞因子 在CRS中发展是白细胞介素（IL）-6，但IL-1和巨噬细胞信号细胞因子也大量参与。 不同CAR-T产品之间的CRS费率差异很大和不同的患者群体。任何更高的费率 表2:ASTCTCRS共识评分8 CRS的严重程度（>90%）已在急性淋巴细胞白血病患者人群 (全部)比年长与NHL患者群体。 一部分（10-40%）的CRS患者有严重的CRS。7 发生风险较高的CAR-T治疗接受者 CRS包括年轻患者和较高 肿瘤负荷(如急性淋巴细胞白血病 具有较高的原始细胞计数），尤其是那些具有活性的输注时发炎或感染。那些 接受更高剂量的CAR-T治疗，以及那些 在LD方案中使用氟达拉滨的患者，也在发生更严重CRS的风险可能会增加。 CRS不同严重程度,从瞬变热38°C和或没有流感样症状，病情严重 类似于成熟的巨噬细胞活化综合征 （MAS）或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。这些患者病得很重，发高烧，非常高 铁蛋白水平和广泛的器官功能障碍。金管局/如果“细胞因子风暴”不是，HLH的死亡率很高成功地平息了。 CRS根据其严重程度进行管理。例如美国移植和细胞学会 治疗(ASTCT)共识分级系统使用评估3个生命体征：体温、血液压力和血氧饱和度所示 表2所示: CRS参数发烧* 与 1级 2级 三年级 4级 温度38°C温度38°C温度38°C 温度38°C 低血压 没有一个 不需要 升压 要求或血管加压的 没有抗利尿激素 需要多个升压 (不含加压素) 和/或 缺氧没有一个 要求低流量 鼻插管‡或漏气 要求高速流鼻 需要正压 面罩,插管‡nonrebreather(例如,CPAP,BiPAP插管 面具,或文丘里面具和机械通风) 缩写：BiPAP：双水平气道正压通气;CPAP：持续气道正压通气 与CRS相关的器官毒性可以根据CTCAEv5.0进行分级，但不影响CRS分级。 ⁎发烧被定义为温度38°C不可归因于任何其他原因。在CRS患者中，随后接受解热药或抗细胞因子治疗 例如托珠单抗或类固醇，不再需要发热来分级后续的CRS严重程度。在这种情况下，CRS分级是由低血压和/或缺氧。 †CRS分级由更严重的事件决定：非任何其他原因引起的低血压或缺氧。例如，患者 体温为39.5°C、需要1个血管加压药的低血压和需要低流量鼻导管的缺氧被归类为3级CRS。 ‡低流量鼻导管定义为在6升/分钟。低流量还包括窜氧输送，有时用于儿科。高流量鼻导管定义为以>6L/min的速度输送氧气。 所有患者发烧应该进行测试 确定发热的原因，例如感染。鉴于他们的免疫抑制程度，他们也应该得到适当的广谱抗菌 除了对CRS的进一步评估外，覆盖范围。都应评估CRS患者的CRS严重程度 并用于改变神经功能，因为这是评估和管理分开(见人们 章节)。 一般来说,治疗范围从非特异性治疗发烧(退热剂)、细胞因子阻断药物,例如,叫(anti- 白介素受体)和免疫抑制 皮质类固醇。尽管最初存在担忧，但在实践中用于治疗的托珠单抗和皮质类固醇 的CRS似乎不影响输注的功效 细胞。这些药物现在被用于中度 CRS以防止进展为严重的CRS。另外托珠单抗和皮质类固醇治疗，重度 稀而实可能接受额外的抗细胞因子和抗如Anakinra炎症因子。 最严重的CRS情况下需要一般支持性治疗和特异性治疗。这些患者也是入住重症监护室（ICU）并给予 药物增加血压,旁边 呼吸支持，例如插管和通气。 2.免疫效应细胞相关神经毒性综合征(人们) ICANS是第二常见的相关毒性 与CAR-T疗法。任何严重程度的ICANS都是 报道利率接近70%的受惠者。的7 ICANS的发病往往晚于CRS。不 所有CRS患者都会发展为ICANS，但严重 CRS是严重ICANS的危险因素。风险发展中的ICANS也受到恶性肿瘤的影响类型和负担,CAR-T产品本身和 中枢神经系统（CNS）受累程度潜在的疾病。 ICANS在轻度病例中通常是自限性的，但可能引起严重的并发症,如组合 语言障碍，脑电活动，更严重的运动机能和意识 例。在最严重的形式中，发生脑肿胀如果没有及时治疗,这可能是致命的。 早期发现ICANS对于评估恶化和地塞米松的必要性 治疗。对ICANS的监测包括频繁评估CAR-T疗法的神经系统状态 使用标准化筛查工具的接受者（例如，每天两次或根据协议)(见表3). 表3：免疫效应细胞相关性脑病（ICE）评分8 项 分数 方向:年、月、城市、医院)命名:名字对象 以下命令:遵循1简单的命令写:写一个标准的句子 注意:从100年10倒数 4分(1分) 3分(1分) 1点 1点 1点 有关ICE评分的更多详细信息，请访问MD安德森癌症中心IEC治疗毒性评估和管理算法(也称为CARTOX)。 ICE评分：10：无损伤，7-9：1级ICANS，3-6：2级ICANS，0-2：3级ICANS，0由于患者无法唤醒且无法进行ICE而获得0分评价:4级人们。 免疫效应细胞相关脑病 (ICE)分数形式人们评估的一部分, 一起发作,马达 功能障碍和震动。书写障碍是ICANS最