丁香园乳腺癌药物发展报告2023

乳腺癌治疗药物发展报告 Insight/Dec2022 概要 乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌症 2020年WHO国际癌症研究机构发布数据显示，2020年女性乳腺癌首次超过肺癌诊断人数，成为「全球第一大癌症」。中 国乳腺癌的病例及死亡病例将持续增加。乳腺癌分型：HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三阴性乳腺癌），人群占比分别为：70%、15-20%和15%。乳腺癌市场规模巨大，且乳腺癌新药获批数量多（1991-2021，FDA批准24种针对的乳腺癌的药物）。 乳腺癌的治疗药物可分为4类：化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗 随着分子分型诊疗模式的建立及治疗药物的更新迭代，乳腺癌诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%。乳腺癌的全身治 疗已初步形成包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗在内的成熟体系。1991-2021年间，FDA批准了24种新的乳腺癌治疗药物（包括18种小分子、3种单克隆抗体和3种ADC），超过了任何其他类型的实体瘤。化疗药及内分泌药物在2010年之前占主导地位，2010年后靶向药物占新批准的乳腺癌药物的大多数。 乳腺癌PROTAC研发 PROTAC技术（proteolysistargetingchimera）是新兴的小分子新药研发利器之一，截至2022年，全球已有逾20款 PROTAC药物陆续进入了临床阶段。PROTAC在乳腺癌领域探索较多，包括ER靶点、HER2及CDK等。其中标志性的ARV471（乳腺癌适应症）目前完成II临床试验，已公示III期临床。另外冰洲石生物也有一款PROTAC药物AC682进入临床I期。 1..背景介绍 CONTENT 2..乳腺癌常规治疗药物 3..乳腺癌PROTAC研发 01 背景介绍 2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症数据表明2020年女性乳腺癌成为全球最常见的癌症类型：约226万女性被诊断为乳腺癌(约有68.5万人死于乳腺癌)，首次超过肺癌诊断人数221万，成为「全球第一大癌症」。 其他几个新增较多的是结直肠癌193万，前列腺癌141万，胃癌109万，肝癌91万，宫颈癌60万。 2020年世界范围内预新发病例2020年36种癌新发及死亡病例（篇幅有限仅展示了前10种癌症） NewCasesandDeathsfor36CancersandAllCancersCombinedin2020 Cancersite No.Ofnewcases （%ofallsites） No.Ofnewdeaths(%ofallsites) Femalebreast 2,261,419 (11.7) 684,996 (6.9) Lung 2,206,771 (11.4) 1,796,144 (18) Prostate 1,414,259 (7.3) 375,304 (3.8) Nonmelanomaofskin 1,198,073 (6.2) 63,731 (0.6) Colon 1,148,515 (6) 576,858 (5.8) Stomach 1,089,103 (5.6) 768,793 (7.7) Liver 905,677 (4.7) 830,180 (8.3) Rectum 732,210 (3.8) 339,022 (3.4) Cervixuteri 604,127 (3.1) 341,831 (3.4) Esophagus …… 604,100 …… (3.1) 544,076 …… (5.5) Allsites19,292,7899,958,133 来源：GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries（2020） 全球2020年女性乳腺癌年龄标准化发病率情况。可以看出在发病率和死亡率存在着很大的地理差异。在全球范围内，发病率变化23倍（从 不丹每10万人5.0人到比利时每10万人113.2人），死亡率变化16倍（从不丹每10万人2.6人到巴巴多斯每10万人42.2人）。 乳腺癌年龄标化发病率情况（左蓝色图）以及死亡率情况（右红色图） Age-standardizedbreastcancerincidence(top,blue)andmortality(bottom,red)ratesper100,000females.Breastcancercasesanddeathsbycountry 来源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040（2022） 在2022年一项新的研究中，WHO国际癌症研究机构（IARC）和合作机构的研究人员提供了2020年乳腺癌负担的全球概览，并估计了该疾 病在2040年将产生的影响。作者预测，到2040年，乳腺癌负担将增加到每年300多万例新病例（增长超40%），每年100多万例死亡 （增长超50%）。 预估从2020年到2040年发病率（左图）和死亡率（右图）的变化 来源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040（2022） 2000-2015年中国不同年龄段发病率和死亡率的趋势以及2016年至2030年的预测 A总发病率B城市发病 C农村发病率D总死亡率 E城市死亡率F农村死亡率 2015年至2030年，中国乳腺癌病例和死亡病例总数变化情况 A病例总数B城市病例C农村病例 D总死亡人数E城市死亡人数F农村死亡人数 蓝线代表2015年至2030年预测的癌症病例或死亡；黑线表示通过应用2015年特定年龄的发病率或死亡率估计的乳腺癌总病例或死亡人数。 来源：BreastcancerincidenceandmortalityinwomeninChina:temporaltrendsandprojectionsto2030（2021） 乳腺癌分型：HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）及TNBC（三阴性乳腺癌），人群占比分别为：70%、15-20%和15%。 •HR+/HER2-型最普遍（人群占比70%） I期五年生存率达99%，转移后的中位总体生存期 （mOS）是4-5年。早期采用内分泌治疗、化疗；晚期采用AI+CDK4/6抑制剂(mPFS：2年) •HER2+（HR+/HR-）型（人群占比15-20%）早期采用化疗+HER2靶向药，晚期可采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（mPFS：18.5月)。HER2+/HR+患者，早期可采用内分泌治疗，晚期可采用内分泌疗法联合HER2靶向药（mPFS：9.6月） •TNBC型最凶险（人群占比15%） I期五年生存率可达85%，但转移后mOS仅1年左右。且对内分泌治疗无效，对HER2靶向药也无效，选择有限，因此缺少靶向药、预后极差的晚期TNBC，亟需更好的药物出现。 乳腺癌三种分型的发病机制、人群占比、预后和治疗等方面的对比 HormoneReceptor(HR)+/ERBB2− ERBB2+(HR+orHR−) Triple-Negative Pathologicaldefinition ≥1%Oftumorcellsstainpositiveforestrogenreceptororprogesteronereceptorproteins Tumorcellsstainstrongly(3+)forERBB2proteinorERBB2geneisamplifiedintumorcells.ApproximatelyhalfofERBB2+tumorsarealsoHR+ Tumordoesnotmeetanypathologiccriteriaforpositivityofestrogenreceptor,progesteronereceptor,orERBB2 Molecularpathogenesis Estrogenreceptorα(a TheoncogeneERBB2,encoding Unknown(likelyvarious) steroidhormonereceptor) ERBB2receptortyrosinekinase activatesoncogenicgrowth fromtheepidermalgrowthfactor pathways receptorfamily,isoveractive Percentageofbreastcancercases,7015-2015%PrognosisStageI(5-ybreastcancer–specificsurvival),% ≥99 ≥94 ≥85 Metastatic(medianoverallsurvival)4-5y5y10-13moTypicalsystemictherapiesfornonmetastaticdisease(agents,route,andduration) •Endocrinetherapy(allpatients):Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestane Oraltherapy5-10y •Chemotherapy(somepatients):Adriamycin/cyclophosphamide(AC) Adriamycin/cyclophosphamide /paclitaxel(AC-T) Docetaxel/cyclophosphamide(TC) Intravenoustherapy12-20wk •ChemotherapyplusERBB2-targetedtherapy(allpatients): Paclitaxel/trastuzumab(TH)Adriamycin/cyclophosphamide /paclitaxel/trastuzumab±pertuzumab(AC-TH±P) Docetaxel/carboplatin/trastuzumab±pertuzumab(TCH±P)Intravenoustherapy12-20wkofchemotherapy;1yofERBB2-targetedtherapy •Endocrinetherapy(ifalsohormonereceptorpositive) Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestaneOraltherapy5-10y •Chemotherapy(allpatients):ACAC-TTCIntravenoustherapy12-20wk 来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019 全球乳腺癌药物市场从2015年的194亿美元增长至2019年的292亿美元，复合年增长率为10.8%。全球乳腺癌药物市场预计将在2024年 增长至434亿美元，并在2030年达到699亿美元。 来源：弗若斯特沙利文报告（2022） 中国乳腺癌药物市场呈快速增长趋势，包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗药物在中国陆续获批并进入国家医保目录，从2015年的269亿元增长到 2019年的450亿元，复合年增长率为13.7%。预计中国乳腺癌市场将会以比全球更高的增速在2024年增长至739亿元，并在2030年增长至 1,223亿元。 来源：弗若斯特沙利文报告（2022） 下图显示在过去的31年里（1991-2021年），FDA批准的实体肿瘤治疗药物的数量情况，其中针对乳腺癌获批数量最多，占比20%，达到了24种。 过去31年FDA批准的实体肿瘤治疗药物 来源：Small-moleculeinhibitors,immunec