创新药周报：首款CRISPR基因编辑疗法上市申请受理

证券研究报告 创新药周报20230129： 首款CRISPR基因编辑疗法上市申请受理 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 2023/1/29 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 @2021华创版权所有 邮箱：liuhao@hcyjs.com 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 镰刀型细胞贫血症是一种遗传性罕见病，主要是由于血红蛋白β-肽链上第六位氨基酸谷氨酸被缬氨酸取代，导致血红蛋白形态改变，携带氧气的能力受损，在低氧状态下红细胞形态由正常的扁圆状变为镰刀状。患者临床表现为慢性溶血性贫血，因为镰刀状的血红细胞阻塞血管导致组织器官受累。其中纯合子型的患者症状严重，通常寿命不超过30岁。全球每年新增30万例患有SCD的新生儿，美国约10万例患者。 地中海贫血是指血红蛋白α或β肽链合成障碍导致的贫血，属常染色体隐性遗传罕见病，其中β链合成缺失被称为β型地中海贫血，是最常见的一种类型。血红蛋白的肽链缺失导致运输氧气的能力受损，刺激红细胞生成素分泌增加，造成其他并发症如骨骼疾病、脾脏肿大和心脏疾病。地贫基因的携带率约占世界人口的1.5%（8000万~9000万），每年约诞生6.8万名患有地贫的儿童。 目前这两种遗传性贫血缺乏有效的治疗手段，需要通过移植、输血、长期使用除铁剂来维持生命。BlueBird研发的beti-cel利用慢病毒载体将改良后的βA-T87Q-珠蛋白基因整合入自体CD34+造血干细胞以一次性治疗地中海贫血，已于2022年8月获得FDA批准，定价280万美元，但是慢病毒载体存在潜在致癌风险。 ┃镰刀型细胞贫血致病机制┃地中海贫血致病机制 缺失导致β地贫 缺失导致α地贫 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号3 资料来源：http://www.sicklecelldnatest.com/learning-center/causes-sickle- cell-disease/，https://alevelbiology.co.uk/notes/hemoglobin/，华创证券 成人血红蛋白由α链和β链构成，其中β链是在出生后开始合成，而胚胎期的血红蛋白主要是由α链和γ链构成。BCL11A是调控γ链和β链转换的主要转录因子，能够结合胚胎血红蛋白γ链基因的启动子区域，抑制其表达。 HbF相比HbA具有更强的氧结合能力，此前研究表明在镰刀型贫血和地中海贫血患者中提升血红蛋白γ链的表达能够有效缓解贫血症状， 因此通过基因编辑调控BCL11A的表达从而提升HbF水平成为了一种潜在的治疗手段。 ┃血红蛋白类型转换的调控机制┃TDT及SCD患者中HbF水平与症状严重程度相关 1月26日，EMA接受Vertex和CRISPR递交的exagamglogeneautotemcel（exa-cel，研发代号CTX001）上市申请，该疗法通过CRISPR/Cas9编辑患者的CD34+造血干细胞，敲除BCL11A基因红系增强子，以限制性地抑制血红细胞中的BCL11A蛋白表达，从而提升胚胎血红蛋白表达水平，具有一次性治愈潜力。 CTX001获得了FDA授予的再生医学疗法认定（RMAT）、快速通道资格，EMA授予的PRIME认定以及FDA和EMA授予的孤儿药认定。目前在美国已启动上市申请滚动递交，预计将于2023Q1完成。如果获批，CTX001将成为首款获批的CRISPR基因编辑疗法 ┃CTX-001的作用机制┃CTX-001的治疗过程 CRISPR和合作伙伴Vertex开展了关键性临床试验CLIMBSCD-121以评估CTX001在严重镰刀型贫血患者中的疗效，共招募了31例12-35 岁的严重镰刀型贫血患者，主要终点为至少12个月未发生血管阻塞性危象(Vaso-OcclusiveCrisis，VOC)的患者比例。 截至2022年2月，中位随访时间为10.2（2.0,32.3）个月。临床试验结果显示，全部31例患者中均未发生任何VOC。血红蛋白中HbF平均 占比在输注后提升至40%以上，并且能够长期维持。安全性方面，未发生CTX001相关的SAE。 ┃CLIMBSCD-121临床试验结果┃CLIMBSCD-121患者Hb水平随访结果 CRISPR和合作伙伴Vertex开展了关键性临床试验CLIMBTHAL-111以评估CTX001在地中海贫血患者中的疗效，共招募了44例12-35岁的地中海贫血患者，主要终点为至少持续12个月达到Hb≥9g/dL且不需要红细胞输注的患者比例。 截至2022年2月，中位随访时间为11.9(1.2,37.2)。临床试验结果显示，44名地中海贫血患者中有42名停止输注红细胞（持续时间为0.8至36.2个月），两名患者尚未停止输血，但输血量分别减少了75%和89%。Hb平均水平在输注后维持在10g/dL以上，HbF水平显著提升并且能够长期维持。安全性方面，2例患者发生CTX001相关的SAE，经过治疗后消退。 ┃CLIMBTHAL-111临床试验结果┃CLIMBTHAL-111患者Hb水平随访结果 Editas研发的EDIT-301采用Cas12a蛋白，相比常用的Cas9具有特异性和编辑效率更强的优势。此外，与CRISPRTherapeutics采取编辑BCL11A基因红系增强子的策略不同，Editas选择编辑BCL11A结合的HbF启动子区域，从而减少对BCL11A基因表达的影响，作用方式更直接。 临床前试验中，EDIT-301体外编辑能够显著提升正常人和患者血红细胞中的HbF水平，降低镰刀状形态比例，展现出潜在的治疗效果。 Editas正在临床I/II期试验中验证EDIT-301的安全性和疗效。并于近期公布了针对镰刀型贫血患者的RUBY试验前两例患者初步数据；针对地中海贫血患者的EDITHAL试验计划在2023Q1完成首例患者给药。 ┃Cas12a和Cas9蛋白的区别 ┃EDIT-301的作用机制 2022年12月，Editas公布了RUBY研究前两例患者的初步数据，包括两例患者的安全性数据和第一例患者的疗效数据。 初步数据显示，EDIT-301耐受性良好，安全性与白消安和自体造血干细胞移植的清髓一致。未发生严重不良事件，且未报告与EDIT-301治疗相关的不良事件。 两名接受EDIT-301治疗的患者均成功实现中性粒细胞和血小板定植，随访期间未发生血管闭塞事件。接受EDIT-301治疗五个月后，第一 例患者的总血红蛋白水平为16.4g/dL，胚胎血红蛋白占比45.4% ┃RUBY研究中前两例患者的基线及治疗后情况┃RUBY研究中首例患者血红蛋白水平变化 OTQ923/HIX763是诺华和intellia共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑体外自体干细胞的疗法，用于治疗镰刀型贫血，通过抑制转录因子BCL11A与启动子HBG1/HBG2结合，提升胚胎血红蛋白水平达到治疗效果。2022年12月，公司公布了临床I/II期试验的最新数据。 截至2022年7月8日，两名患有纯合子型镰刀型贫血的患者接受了OTQ923治疗，随访分别为9个月和3个月。受试者1为22岁男性，此前正在接受慢性输血治疗。受试者2为21岁男性，此前正在接受羟基脲治疗。 研究结果显示，OTQ923安全性和耐受性良好，患者1和2的中性粒细胞植入时间分别为26天和20天。两名参与者均未报告OTQ923相关不良事件。所有观察到的不良事件均与白消安处理一致。参与者接受了清髓前后的红细胞输注，植入后没有接受任何输注。 参与者1的HbF水平在输注6个月后上升，并在数据截止时保持稳定，输注9个月时的HbF水平为22.1%。输注后6个月F细胞百分比约为91%。参与者2在输注3个月后HbF水平达到了15.9%。输注细胞产品后，两名参与者均未发生任何SCD相关VOE。此外，在输注后6个月患者1的外周血中编辑的等位基因占比保持在60%以上。 资料来源：AkshaySharmaetal，TreatmentofIndividualswithSevereSickleCellDiseasewithOTQ923,anAutologous,ExVivo,CRISPR/Cas9- BeamTherapeutics开发了两种不同碱基编辑疗法用于治疗TDT和SCD，分离患者造血干细胞，在体外利用电转导入gRNA和碱基编辑器mRNA进行基因修饰，随后回输至患者体内发挥治疗效果。 BEAM-101：将HBG1和HBG2基因特定位点A替换为G，以提升胚胎血红蛋白水平。临床前试验结果显示，体外编辑效率超过90%，将红细胞中γ血红蛋白表达水平提升了65%以上。IND申请已经获得FDA批准，正在计划推进患者招募。这项名为BEACON-101的临床I/II期试验将招募18-35岁的SCD患者，评估BEAM-101的疗效和安全性。该疗法也有治疗TDT的潜力。 BEAM-102：直接编辑突变的HBB基因，修正为Makassar突变，恢复正常β血红蛋白的表达。临床前试验中能够修复80%以上的HbS突变，并且减轻低氧状态下的红细胞镰刀状形变。该疗法计划于下半年提交IND。 ┃BEAM-101作用机制及临床前试验结果┃BEAM-102作用机制及临床前试验结果 瑞风生物RM-001（HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液）利用基因编辑技术永久修饰造血干细胞γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。2022年11月1日，RM-001的IND申请获得国家药监局默示许可。ASH2022年会上，瑞风生物公布了RM-001的初步临床数据。在早期探索性临床研究中5例接受RM-001治 疗的地贫患者均在接受RM-001产品治疗后一个月内停止输血，随访至今8-11个月，疗效稳定，患者健康状况良好，均已回归正常的生活。 博雅辑因ET-01，即CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，是用于治疗输血依赖型β地中海贫血的基因编辑疗法。ET-01是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法和造血干细胞疗法在研产品。2022年11月18日，博雅辑因宣布其针对输血依赖型β地中海贫血的基因编辑造血干细胞在研产品ET-01的多中心I期临床试验已完成第8例也是最后一例患者输注。 邦耀生物BRL-101，主要适应症为输血依赖型β-地中海贫血，是基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品。邦耀生物ModiHSC®主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。此前，邦耀生物利用自主开发的基于基因编辑技术的造血干细胞平台(ModiHSC®)在治疗β0/β0型重度地贫患者在研究者发起的临床试验中已取得了良好的效果，全国范围内成功帮助多例β-地贫患者脱离输血依赖。2022年12月8日，邦耀生物完成了BRL-101注册临床I期试验首例患者输注。 药品名称 研发机构 研发阶段 靶点 作用机制 适应症 betibeglogenedarolentivec bluebirdbio 批准上市 β-globin 基因疗法 β-地中海贫血,镰刀型贫血 CTX001 CRISPR，Vertex NDA BCL11A 基因编辑疗法 β-地中海贫血,镰刀型贫血 GSK2696277 GSK,OrchardTherapeutics II期临床 β-globin 基因疗法 β-地中海贫血 EDIT-301 Editas I