2022年IL-2药物设计策略与研发进展报告

重回热门赛道 IL-2药物设计策略与研发进展 医药魔方新药数据团队 2022.01 医药魔方数据产品矩阵：覆盖药品全生命周期的数据资产 InvestGO® 医药创投数据库 医药投资风向标 估值曲线专业细分赛道捕捉早期项目 …… V3.2版本 NextPat® 全球医药专利数据库 医药专利检索平台 专利情报核心专利布局授权事件轴专利到期提醒 V3.3版本 NextPharma® 全球新药数据库 赋能药品创新 研发情报潜力靶点品种评估药品交易 V9.5版本 PharmaGO® 基础药品数据库 查药品，一个就Go了 仿制药情报品种筛选实时预警数据订阅 V14.9版本 PharmaBI® 药品市场透视工具 药品市场透视工具 医院销售数据市场策略 医院策略 V3.12版本 DeepMed® 指南循证数据库 发掘未满足临床需求 指南监测适应症选择 循证数据 V9.5版本 投融资 专利布局 临床开发 注册审批 研发生产 定价准入 销售流通 临床用药 如需获取上述数据库产品试用 请扫码联系魔方君 2 直播时间2022-01-11周二晚上18:30 mRNA疫苗专利布局一览 1 mRNA疫苗研发进展 ThehistoryofmRNAvaccine 2 mRNA疫苗专利一览 mRNAvaccinepatentslandscape 3 备受关注的专利纠纷 severalpatentdisputes 重回热门赛道 IL-2药物设计策略与研发进展 医药魔方新药数据团队 2022.01 CONTENT 1IL-2作用机制 2已上市药物和存在问题 3IL-2药物设计策略与研发进展 4总结 IL-2作用机制 IL-2家族是B细胞，T细胞以及NK细胞的发育和功能所必须的一类细胞因子 IL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15和IL-21共同结构特点是包含四个紧密堆叠的α螺旋体，称为“四螺旋束”基序 IL-15具有类似信号通路和激活方式，与IL-2共享和结合相同的IL-2Rβγ复合物；CD132，又称为共用γ链 IL-2家族 IL-2,IL-15和IL-21信号通路 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21889323/；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25200249/ 7 IL-2-受体四元复合物 IL-2-受体四元复合物是发挥作用的基础，不同受体亚基的亲和力不同 α Medium Low 10nM CD25，Tac抗原树突状细胞表达， α β γ CD25BindingSite(α) CD122BindingSite(β) CD132BindingSite(γ) 低亲和力（Kd~10-8M） 结合IL-2 γβ CD132(γ) 1nM CD122(β) γ βα CD25(α) 共同在未激活Teff细胞和NK细胞上形成IL-2Rβ/γC复合物，中等亲和力（Kd~10-9M）结合IL-2，并且对高浓度的IL-2敏感 三个受体亚基在激活的Teff细胞和Treg细胞上共表达，IL-2以高亲和力结合（Kd~10-11M） γ β α High 10pM 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32582190/ 8 免疫应答中具有双重功能-介导效应细胞增殖：IL-2-IL-2R激活下游三条通路，被称为T细胞增长因子，是LAK细胞形成与发挥作用的关键 高剂量IL-2理论基础 CD132(γ) αβ CD122(β) T细胞激活过程 α Hours β CD122(β) Days JAK-STAT Ras-MAPK NaïveTeffcell β Teffcells proliferation CD132(α)CD132(γ) βTregcell EndogenousIL-2 CD25BindingSite(α) αγ β CD122BindingSite(β) CD132BindingSite(γ) PI3K/AKT ActivatedTcell e.g.CTL 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27471714/；Xilio官网；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17476341/ 9 免疫应答中具有双重功能-维持外周免疫耐受与促进IL-2依赖性Treg细胞 （外周CD4+CD25+调节性T细胞）增殖 外周自体耐受下的主要机制是T细胞中IL-2诱导的活化诱导的细胞死亡(AICD) Activationinducedcelldeath过程 Activa celldeath 免疫应答可以受到IL-2依赖性Treg细胞（外周CD4+CD25+调节性T细胞）的抑制 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16219166/；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908105/ 10 IL-2可以通过对Treg细胞与辅助性T细胞(helperTcell,Th17）的平衡的调节影响细胞免疫过程 低剂量IL-2刺激Treg细胞增殖活化，抑制Th-17的增殖分化(PTEN阻断IL-2在Th17分化过程中的作用)-低剂量IL-2理论基础 IL-2动力学结构的首次披露，在溶液中，IL-2可以通过ahelicalcappingswitch在次要构象和主要构象之间自然来回变动。某些突变或是与其它分子相互作用可使IL-2偏向采用某一种构象(druggability) 抑制Th-17的增殖分化 IL-2动力学结构 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33421362/；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32184322/ 11 IL-2/IL-2R是免疫治疗的理想靶标 IL-2对CD4+T细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的CD4+T细胞能够分泌IL-2；CD8+T细胞则通过旁分泌途径实现细胞存活，增殖和分化 NK细胞是唯一正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，静息态的NK细胞上只表达IL-2Rβγ，活化的NK细胞表达高亲和力的三聚体 活化的效应T细胞，如CD8+T细胞活化为CTL，仅在克隆扩增的“瞬时”上调CD25表达，形成IL-2R三聚体，但是这个受体可能与Treg细胞表达的IL-2R不同 肿瘤微环境，或者自身免疫疾病中，对Teff/Treg，CTL/Treg的失衡比例调节目前逐渐成为免疫治疗的一个新的研发方向 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析图片来源：https://www.intechopen.com/chapters/71759 12 已上市药物和存在问题 重组IL-2是FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的细胞因子之一，anti-CD25单抗用于GvHD治疗 已上市的靶向IL-2R的药物不具有亚基选择性，使用受限 靶点 类型 产品 公司 特点 重组白介素-2 -- •白介素-2(interleukin-2，IL-2)的应用是首个获批的肿瘤免疫疗法•美国FDA分别在1992年和1998年批准高浓度IL-2Aldesleukin用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤•高剂量IL-2是肾细胞癌一线用药，目前仅用于身体状态极佳和免疫系统相对正常患者用药 (NCCN2021) •高剂量IL-2是黑素瘤转移/不可切除黑素瘤二线治疗可选方案，同样严格控制患者群 (NCCN2021) •高剂量IL-2免疫治疗会造成严重的血管渗漏综合征(vascularleakagesyndrome，VLS)，导致血管内液体积聚在肺和肝等器官中，随后引发肺水肿和肝细胞损伤 阿地白介素 Chiron(Novartis) IL-2 重组IL-2 替西白介素 Roche 白介素-2125Ala 双鹭药业 白介素-2125Ser 泉港药业 IL-2R 免疫毒素 地尼白介素 Seragen;Eisai •于1999年2月5日获FDA批准上市，用于治疗难治性或复发性T细胞淋巴瘤•IL-2融合细菌毒素，包含白喉毒素活性域和IL-2蛋白序列的基因工程融合蛋白•剂量限制毒性较大，有视力丧失的黑框警告(2006)•DenileukinDiftitox(Ontak)Injection已于2014年正式退出美国市场•Dr.Reddy's仍在重新开发 CD25 单抗 伊诺莫单抗Jazz；ElsaLys•罗氏于1997年推出首个靶向CD25的抗体药物Zenapax，已于2009年正式退市 •Biogen的高产工艺daclizumab，适应症是PRMS成年患者，因引起脑炎退市 达利珠单抗Biogen；Roche•均为IL-2阻断型CD25抗体，不能通过ADCC清除Treg细胞 •主要作用于激活的效应T细胞，目标是炎症性疾病和GvHD 巴利昔单抗Novartis•无法用于抗肿瘤领域 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 14 高剂量IL-2免疫治疗会造成VLS，引发肺水肿和肝细胞损伤 IL-2半衰期较短，使其浓度很难维持在 有效的治疗范围内 IL-2阻断型CD25抗体阻断了IL-2信号传导，未能解决毒性问题，也限制了应用 高剂量IL-2以及现有抗体药物会导致全身性的免疫系统激活或抑制，是副作用的主要来源 α β ExogenousIL-2 βγ α EndogenousIL-2 CD25BindingSite(α) CD122BindingSite(β) CD132BindingSite(γ) Anti-CD25mAb(阻断性) 高剂量IL-2作用机制 CD122(β) β HighdoseofExogenousIL-2 CD132(α) CD132(γ) α CD132(γ) β CD122(β) Tregcell α β Teffcell Teffcellsproliferation β Tregcell ActivatedTeffcell 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11356007/ 15 作为首个肿瘤免疫疗法，第一代IL-2药物并不成功，存在诸多问题 1 IL-2与IL-2Rα在肺内皮细胞上的相互作用诱导VLS 2 诱导AICD导致的肿瘤耐受性增强 3 由激活Treg细胞导致的免疫抑制使得药物应答受限 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 16 IL-2药物设计策略与研发进展 如何选择性地激活IL-2相应受体和确定IL-2的合理使用剂量是IL-2治疗中的关键问题 EarlyStage LateStage Approved 1 高剂量IL-2或IL-2Rα(CD25)阻断性抗体 第一代药物 2 IL-2R偏向激动剂或非阻断性抗体 第二代药物 3 靶向肿瘤TME的前药技术 第三代药物 资料来源：医药魔方NextPharma数据库；医药魔方研究与分析 18 第二代IL-2药物主要是致力于开发IL-2R偏向激动剂 偏向激动剂的设计思路 新型IL -2 治疗药物 延长半衰期 激活NK细胞和naïveeffectorT细胞 活化激活的eff