中国医药、医疗行业：第十五阿尔茨海默症临床试验会议：数据解读

2022年12月16日（星期五） 行业报告 招商证券（香港）有限公司 证券研究部 中国医药、医疗行业 第十五届阿尔茨海默症临床试验学术会议–数据解读 ■跨国药企在近期举行的第15届CTAD会议发布多项关键临床试验的数据 ■渤健的三期ClarityAD临床试验数据读出和预期保持一致；AD领域的药物研发和临床转化仍面临挑战 ■大会中的数据读出进一步支持了amyloid-beta蛋白假说；卫材和礼来制药在23年初的PUDFA审核意见值得关注 卫材/渤健发布三期ClarityAD临床试验完整数据 在第15届阿尔茨海默症临床试验（CTAD）学术会议上，卫材/渤健发布了 Lecanemab（amyloid-beta(Aβ)靶向mAb）在ClarityAD试验中读出的完整数据。1）主要临床终点显示延缓认知水平下降：用药18个月，Lecanemab对比对照组延缓总体认知功能下降27%（i.e.CDR-SB:1.21 v.s1.66,p=0.00005）。最早在用药6个月，便能观察到认知功能的差异 （CDR-SB评分差异-0.17,p<0.01），并且这一绝对差异在试验中的观察时间点（即：9mos,12mos,18mos）都有差异且呈现出上升趋势（p <0.01）。2）次要临床终点显示Aβ蛋白水平下降：最早在Lecanemab 用药3个月便观察到Aβ蛋白沉积下降。在用药18个月，经PET测量的 Aβ水平对比对照组下降59.1倍（Centiloids单位:-55.5v.s3.6,P<0.00001）。除此之外，用药18个月Lecanemab也显著的延缓了认知水平（ADAS-Cog14），在疾病进程和日常活动能力（ADCSMCI-AD）的下降，延缓程度分别为26%（p<0.00001）,24%（p=0.00002）以及 37%（p<0.00001)。3）安全性数据和之前的报道一致：lecanemab用药 对照安慰剂最常见的不良反应包括ARIA-H(17.3%v.s9.0%),ARIA-E (12.6%v.s1.7%),以及头疼(11.1%v.s8.1%)4）接下来值得关注的事件：2023年1月23日的PUDFA审评意见。 CTAD2022读出的数据进一步支持Aβ蛋白假说 罗氏的gantenerumab由于其Aβ蛋白清除率不足而终止临床试验：在罗 氏的三期临床Graduate1（CDR-SB，-0.31/-8%，p=0.0954）和 Graduate2（CDR-SB,-0.19/-6%,p=0.2998）试验中，未显示临床终点达到统计学差异。用药27个月，反应在Aβ蛋白清除程度上为-57.6Centiloids（-63%）以及-46.8Centiloids（-48%）。尽管数据读出呈阴性且试验并未能够达到临床终点，我们认为罗氏的结果进一步的支持了Aβ 蛋白假说。Elily在Aβ蛋白清除方面显示出更快的速度：TRAILBLAZER- ALZ4三期试验(NCT05026866,n=148)显示了donanemab(n=71)相比 渤健的aducanumab(n=69)清除Aβ蛋白的速度更快。在用药6个月，达到Aβ蛋白清除（<24.1centiloids）的患者在donanemab组为37.9%，而在aducanumab组为1.6%（p≤0.001）。另外考虑到先前读出数据的二期临床试验，donanemab延缓认知和功能损伤的程度达到31.8% （iADRS:-6.86v.s-10.06,P=0.04）。我们认为donanemab在Aβ蛋白清除候选药物中有一定的优势；但考虑到试验数据是基于较小的试验样本量（n=148,versusClarityAD,n=1,795;EMERGE,n=1,085），我们认为该候选药物还需要提供更多的延缓认知功能下降方面的有效性数据读出。Donanemab的PUDFA评审日期为2023年初，三期临床试验的关键数据读出也预期在2023年。 投资风险：临床资产的临床失效；数据差于预期；监管延误。 张皓渊，CFA余婉佳，PhD +85231896354+85231896268 haydenzhang@cmschina.com.hkwanjiayu@cmschina.com.hk 代方琦，CFA +85231896126 warrendai@cmschina.com.hk 最新变动 第十五届CTAD会议数据解读 推荐 前次评级推荐 恒生指数（2022年12月16日）19,451 国企指数（2022年12月16日）6,635 行业表现 医药医疗恒生指数 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% 资料来源：彭博 %1m6m12m 绝对回报(3.2)(0.3)(30.2) 相对回报(9.3)6.8(13.7) 相关报告 1.百济神州(BGNEUS)–公司进一步强化在血液肿瘤领域的领先地 位（增持）(2022/12/14) 2.中国医药、医疗行业–中国医药、医疗行业–2022年ASH血液学会议数据读出总结（推荐）（2022/12/9） 3.中国医药、医疗行业–研发洞察003期：CAR-T细胞治疗概览 （推荐）（2022/11/21） 4.中国医药、医疗行业–研发洞察001：Aβ蛋白靶点是阿尔兹海默症的希望?（推荐）（2022/10/06） 5.中国医药、医疗行业–2022年ESMO总结-肿瘤免疫学领域研究进展丰富（推荐）（2022/9/21） 2022年12月16日（星期五） AmyloidbetamAb临床数据比较 图1:amlyloidbetamAb临床试验数据比较 公司 通用名 卫材/渤健 Lecanemab 渤健Aducanumab 礼来Donanemab 罗氏Gantenenrumab 药理机制适应症 总体临床表现 临床阶段实验组 (vs.对照组/SOC实验组)(n=可评价病人人数/样本量) AβmAbEarlyAD 积极 Ph3Lecanemab(v.sPbO)n=1,795 AβmAbEarlyAD 积极 Ph3Aducanumab(v.sPbO)1,085 AβmAbEarlyAD 负面Ph3Aducanumab(v.sPbO)1,605 AβmAbEarlyAD 积极Ph3Donanemab (v.sAducanumab)148 AβmAbEarlyAD 积极 Ph2(Pivtaltrial)Donanemab(v.sPbO) 257 AβmAbEarlyAD 负面 Ph3Gantenerumab(v.sPbO) 985 AβmAbEarlyAD 负面 Ph3Gantenerumab(v.sPbO) 980 有效性数据 PETAβ降低(Centiloids) 基线水平 77.9 85.3 90.8 98.3(v.s102) 107.6(vs.101.1) n.a. n.a. 6mo(vs.基线,%) n.a. n.a. n.a. -62.1(-63%)vs.-16.4(-17%) n.a. n.a. n.a. 18mo(vs.基线,%) -59.1(-76%) -60.8(-71%) -54(-59%) n.a. -85.06(-79.1%) n.a. n.a. 27mo(vs.基线,%) n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. -57.6(-63%) -46.8(-48%) 认知和功能水平评价临床终点 CDR-SB 18mos 78wks(~18mos) 78wks(~18mos) 6mos 76wks(~17.5mos) 27mos 27mos 基线(vs.PbO) 3.17(vs.3.22) 下降(vs.PbO) -1.21(v.s-1.66) -1.35(v.s1.74) n.a 下降比例(%) -0.45(-27%) -0.39(-22%) -0.03(-2%) -0.36 -0.31(-8%) -0.19(-6%) P-Value p=0.00005 P=0.012 P=0.833 P=0.0954 P=0.2998 2022年12月16日（星期五） 公司 通用名 卫材/渤健 Lecanemab 渤健Aducanumab 礼来Donanemab 罗氏Gantenenrumab ADAS-Cog 基线(vs.PbO) 24.5(vs.24.4) 22.2(vs.21.9) 27.6(vs.27.5) 下降(vs.PbO) -4.1(v.s-5.6) -3.8(v.s-5.2) -6.86(v.s-10.06) 下降比例.(%) -1.44(-26%) -1.4(-27%) -3.20(-31.8%) P-Value p<0.001 P=0.01 p=0.04 ADCSMCI-ADL 基线(vs.PbO) 41.2(vs.40.9) 42.5(vs.42.6) 下降(vs.PbO) -3.5(v.s-5.5) -2.5(v.s-4.3) 下降比例(%) -2.0(-36%) -2.5(-40%) P-Value p<0.001 p<0.01 安全性数据 死亡报道 6(v.s7) 1(vs.2) 不良反应(%) 88.9%(v.s81.9%) 90.8%(v.s90.4%) 严重不良反应(%) 14%(v.s11.3%) 13%(v.s15%) 14%(v.s13%) 17.6%(vs.17.6%) ARIA n.a 54.7%(v.s6.8%) n.a 26.1%(v.s25.4%) ARIA-H 17.3%(v.s9.0%) 20% 19% 8.4%(v.s3.2%) ARIA-E 12.6%(v.s1.7%) 35% 36% 20%(v.s3%) 26.7%(v.s0.8%) 25% 25% 试验信息 研究名称 ClarityAD EMERGE ENGAGE TRAILBLAZER-ALZ4 n.a Graduate1 Graduate2 NCT号 NCT03887455 NCT02477800 NCT02484547 NCT05026866 NCT03367403 n.a n.a 数据来源 2022-11-30 CTAD2022 2022-03-16 文章发表 2022-03-16 文章发表 2022-11-30 CTAD2022 2021-05-06 文章发表 2022-11-30 CTAD2022 2022-11-30 CTAD2022 资料来源：招商证券（香港），CTAD2022 2022年12月16日（星期五） 图2:主要疾病负担–中国 No主要疾病负担死亡率DALY率 主要疾病负担–中国 1中风141.893041.672缺血性心脏疾病123.022305.563慢性阻塞性肺病67.261291.674气管、支气管、肺癌49.61166.675胃癌27.67671.946糖尿病11.23665.277新生儿疾病3.26509.44 主要疾病负担-中国 中风缺血性心脏疾病慢性阻塞性肺病 气管、支气管、肺癌 胃癌糖尿病 新生儿疾病阿尔茨海默病和其他痴呆症 结肠癌和直肠癌 肾脏疾病食道癌肝癌 高血压性心脏病 肝硬化先天性异常下呼吸道感染 乳腺癌胰腺癌白血病 神经系统癌症淋巴瘤、多发性骨髓瘤 风湿性心脏病口腔癌和口咽癌 子宫颈癌帕金森综合症 结核 前列腺癌消化性溃疡病膀胱癌胆囊和胆道癌 01000200030004000 致DALY率（每十万人）死亡率（每十万人） 8阿尔茨海默病和其他痴呆症21.14439.269结肠癌和直肠癌17.25437.510肾脏疾病13.35404.611食道癌16.87393.312肝癌12.57370.8813高血压性心脏病20.92366.0114肝硬化10.11299.2615先天性异常2.54292.5416下呼吸道感染12.73292.3217乳腺癌6.44205.3418胰腺癌7.75192.9819白血病4.04159.3320神经系统癌症