创新药周报：盐野义Ensitrelvir获批EUA，国产新冠小分子捷报频传

本周聚焦：全球新冠口服药研发进展更新 为控制新冠病毒感染患者病情加重、减轻医疗系统负担和防止疫情广泛传播，疗效明确、自主可控、可及性强的口服抗新冠病毒药物应用迫在眉睫。11月23日，来自科兴制药、前沿生物、歌礼制药的多款国产新冠口服小分子研发同日获得突破性进展。 本周周报，我们聚焦全球新冠相关产品研发，梳理海内外新冠口服小分子研发最新进展。 海外研发方面，11月22日盐野义Ensitrelvir获日本药品和医疗器械局（PMDA）批准紧急使用授权。Ensitrelvir为非拟肽、非共价小分子3CL蛋白酶抑制剂，具有稳定的体内代谢性质，不需与利托那韦合用； 国内推进方面，RdRp抑制剂赛道中科兴制药SHEN26胶囊获得II期临床试验组长单位伦理批件、歌礼制药ASC10多剂量递增I期临床试验持续推进； 3CL蛋白酶抑制剂中，众生药业RAY1216治疗轻症/普通型新冠患者III期临床完成首例患者入组、前沿生物雾化吸入用FB2001用于轻型、普通型新冠患者II/III期临床获批开展、歌礼制药ASC11的IND申请获美国FDA批准。 医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为前沿生物-U、科兴制药、吉贝尔、迈威生物-U、丽珠集团。后5的为南新制药、诺诚健华-U、君实生物-U、键凯科技、艾力斯-U。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为三生制药、三叶草生物-B、丽珠医药、和誉-B、云顶新耀-B。后5的为君实生物、开拓药业-B、诺诚健华-B、腾盛博药-B、康宁杰瑞制药-B。 创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。 单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：全球新冠口服药研发进展更新 为控制新冠病毒感染患者病情加重、减轻医疗系统负担和防止疫情广泛传播，疗效明确、自主可控、可及性强的口服抗新冠病毒药物应用迫在眉睫。11月23日，来自科兴制药、前沿生物、歌礼制药的多款国产新冠口服小分子研发同日获得突破性进展。 本周周报，我们聚焦全球新冠相关产品研发，梳理海内外新冠口服小分子研发最新进展。 海外研发方面，11月22日盐野义Ensitrelvir获日本药品和医疗器械局（PMDA）批准紧急使用授权。Ensitrelvir为非拟肽、非共价小分子3CL蛋白酶抑制剂，具有稳定的体内代谢性质，不需与利托那韦合用； 国内推进方面，RdRp抑制剂赛道中科兴制药SHEN26胶囊获得II期临床试验组长单位伦理批件、歌礼制药ASC10多剂量递增I期临床试验持续推进；3CL蛋白酶抑制剂中，众生药业RAY1216治疗轻症/普通型新冠患者III期临床完成首例患者入组、前沿生物雾化吸入用FB2001用于轻型、普通型新冠患者II/III期临床获批开展、歌礼制药ASC11的IND申请获美国FDA批准。 海外：盐野义Ensitrelvir获日本药品和医疗器械局（PMDA）批准紧急使用授权 11月22日，盐野义（Shionogi）宣布，其口服3CL蛋白酶抑制剂ensitrelvir（S-217622）的紧急使用授权获日本药品和医疗器械局（PMDA）批准，用于治疗12岁以上的新型冠状病毒感染者。 此次批准主要基于ensitrelvir的II期（包括IIa和IIb，共497名受试者）和III期（共1821名受试者）临床数据。 IIa期结果显示，在抗病毒方面，与安慰剂组相比，S-217622组能够实现病毒滴度和病毒RNA的迅速下降。 图表1：S-217622 IIa期临床症状改善数据 IIb期结果显示，与安慰剂相比，ensitrelvir在第2、4、6和9天显示病毒RNA显著减少；在第4天（第3剂之后），病毒滴度阳性的患者比例与安慰剂相比减少了约90%；将传染性病毒的脱落时间缩短了1-2天；症状改善方面，治疗组之间12种COVID-19症状的总分没有显着差异，但ensitrelvir显示5种“呼吸和发烧”症状的综合评分有所改善（事后分析）； 图表2：S-217622IIb期临床Day4病毒滴度较基线变化 图表3：S-217622IIb期临床症状改善评分 III期临床显示，在COVID-19轻/中度患者中，与安慰剂相比，接受低剂量ensitrelvir（在日本提交批准的剂量水平）治疗组出现首个与Omicron相关的5种典型症状（流鼻涕、嗓子痛、咳嗽、发热、疲劳）缓解的时间显著缩短，分别为167.9小时和192.2小时，24小时差异显示统计学显著性（p=0.04）。 图表4：S-217622亚洲III期临床症状改善数据 Ensitrelvir申报进程： 2022年2月，在日本递交附条件上市申请； 2022年6月22日，日本厚生劳动省理事会以“未表现临床症状改善”等理由，对S-217622延缓批准。7月21日，日本政府再次延缓批准S-217622，要求盐野义制药提供更多的数据支持； 2022年7月4日，盐野义宣布通过其和中国平安共同出资设立的公司（平安盐野义）将向CDE开始提交S-217622新药上市许可申请的相关准备资料； 2022年11月22日，日本药品和医疗器械局（PMDA）批准紧急使用授权，用于治疗新型冠状病毒感染。 图表5：Ensitrelvir推进进程 国内：多种作用机制、多种给药途径研究推进全面加速 国内药企对小分子口服药的靶点布局主要集中于RdRp和3CL蛋白酶，均已有产品进入III期临床研究阶段。近日众生药业RAY1216、歌礼制药ASC10/ASC11、科兴制药SHEN26、前沿生物雾化吸入FB2001均有积极进展。 图表6：国内新冠口服小分子研发进展 众生药业：RAY1216治疗轻症/普通型新冠患者III期临床完成首例患者入组 RAY1216为靶向抑制3CL蛋白酶的广谱抗新冠病毒小分子药物，可抑制病毒前体蛋白质的切割，阻断病毒复制。 临床前研究表明，RAY1216对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均具有高效的体外抑制活性； 体内药效试验显示，对新冠病毒Delta株感染的K18-hACE2小鼠模型中，RAY1216能有效保护小鼠，显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用，呈现出较好的量效关系； 体内外抗新冠病毒活性研究表明RAY1216抗新冠病毒效果与PF-07321332相当； I期临床研究表明，1）健康人单次口服不同剂量的RAY1216片血药浓度和暴露量随给药剂量的增加而增加，相同给药剂量下RAY1216的峰浓度或暴露量为文献报道的同等剂量PF-07321332（奈玛特韦）的2-3倍；2）连续5天给予3个不同剂量的RAY1216/利托那韦，稳态条件下RAY1216的峰浓度、谷浓度、平均浓度值、稳态暴露量数值均高于文献报道的同等剂量PF-07321332/利托那韦在日本人群的对应数值；3）食物对RAY1216片的血药浓度峰值和暴露量的影响不具有临床意义。 RAY1216在健康人中具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特性。 研究者发起、RAY1216治疗新冠病毒感染患者的剂量探索性研究（IIT研究）中，RAY1216片单药组、RAY1216片/利托那韦组均较安慰剂组可快速降低新冠病毒RNA载量，缩短病毒核酸转阴时间，与安慰剂组相比均具有统计学显著性差异，安全性、耐受性良好。 基于已有临床研究成果，众生药业与CDE沟通交流RAY1216片III期临床研究方案并就核心关键要素设计达成一致。 2022年11月4日，RAY1216片治疗轻型和普通型SARS-CoV-2感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究获组长单位（广州医科大学附属第一医院）伦理批件，临床研究全面启动。 该III期临床试验拟入组1070例轻型和普通型新冠病毒感染患者，以安慰剂为对照，临床给药方案为单药RAY1216片，连续口服5天，主要终点指标为临床症状恢复的持续时间。 2022年11月15日，众生药业宣布RAY1216片用于治疗轻型和普通型SARS-CoV-2感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究已完成首例受试者入组。 科兴制药：SHEN26胶囊获得II期临床试验组长单位伦理批件 2022年11月24日，科兴制药宣布新冠小分子口服药SHEN26胶囊II期临床研究方案获得组长单位深圳市第三人民医院医学伦理委员会临床试验审查批件。 SHEN26胶囊是一款广谱的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，口服后在体内转化成活性化合物NTP，进而作为腺嘌呤核苷酸类似物干扰病毒RNA链合成、抑制病毒RNA聚合酶作用，阻断病毒复制和增殖。 实验室数据显示，SHEN26胶囊对不同新冠病毒变异株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均有高效的体外抑制活性，口服给药方式提升治疗顺应性； 体外抗病毒实验数据显示，SHEN26胶囊对Omicron变异株的EC50为 13nM ，抑制活性是瑞德西韦的103倍； 体内药效实验显示，50mg/kg的SHEN26胶囊与200mg/kg的莫努匹韦抗新冠病毒效果相当。在被新冠病毒感染的K18-hACE2小鼠模型中，SHEN26胶囊可显著降低肺组织病毒滴度，改善肺部病变，对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用。 安全性测试方面，SHEN26胶囊存在脱靶副作用的风险较低，致畸、致突变等研究结果为阴性，具有较高的治疗指数和良好的安全性。 该项II期临床试验为SHEN26胶囊治疗轻型和普通型新型冠状病毒肺炎感染患者的随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点指标为SARS-CoV-2病毒RNA水平（RT-PCR检测）相对于基线的变化值。 此外，科兴制药基于已有的研究结果，已向美国食品药品监督管理局（FDA）提起Pre-IND申请。 前沿生物：雾化吸入用FB2001用于轻型、普通型新冠患者II/III期临床获批开展 2022年11月24日，前沿生物宣布在研抗新冠病毒药物雾化吸入用FB2001（Bofutrelvir），拟用于治疗轻型、普通型新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染患者的II/III期临床试验方案，获得国家药品监督管理局药品审评中心同意。 雾化吸入给药针对Omicron株感染，有望实现增效减毒。当前Omicron及其变异株在全球普遍流行，主要靶组织为呼吸道和肺部。雾化吸入给药方式可直接作用于靶器官，在局部实现高药物浓度，预期可加快症状的缓解和病毒的清除。同时，雾化吸入采用局部给药方式，进入血液的药物较少，系统暴露量较小，预期药物所致